DE STICHTING VAN DE HET LEVENSuitbreiding
www.lef.org

DIABETEStype I (JEUGDdiabetes)
SAMENVATTINGEN
Pagina 6

De relatieve rollen van geavanceerde glycation, oxydatie en aldose reductase remming in de ontwikkeling van experimentele diabetesnefropathie in de Sprague Dawley rat.
Soulis-Liparota T, Kuiper ME, Dunlop M, Jerums G
Afdeling van Geneeskunde, Universiteit van Melbourne, Austin Hospital, Victoria, Australië.
Diabetologia (Duitsland) April 1995, 38 (4) p387-94

Geavanceerde glycation is een belangrijk pathogeen mechanisme in de ontwikkeling van diabetescomplicaties. Nochtans, kunnen andere biochemische processen, zoals de polyol weg of het lipide en eiwitoxydatie die met geavanceerde glycation kunnen in wisselwerking staan weefselfluorescentie ook opbrengen en kunnen ook bij het ontstaan van diabetes microangiopathy worden betrokken. Aminoguanidine is een inhibitor van geavanceerde glycation, maar het is niet geweten of worden elk van zijn gevolgen bemiddeld door dit mechanisme. De huidige studie onderzoekt de relatieve bijdragen van aldose reductase, oxydatieve spanning en geavanceerde glycation op de ontwikkeling van aorta en nierfluorescentie en urinealbumineafscheiding bij streptozotocin diabetesratten. De studiegroepen omvatten niet-diabeticus (controle), streptozotocin diabetesratten en diabetesratten ontvangend aminoguanidine, anti-oxyderend butylated hydroxytoluene en probucol en de aldose reductase inhibitor, ponalrestat. De periodieke metingen van glycaemic controle en urinealbumineafscheiding werden uitgevoerd om de 8 weken. Bij 32 weken, werden de dieren gedood die, verwijderd de weefsels en het collageen voor meting van fluorescentie wordt gehaald. De diabetesratten hadden fluorescentie in aorta, kluwens en nierbuisjes verhoogd. Aminoguanidine verhinderde een verhoging van fluorescentie bij alle drie plaatsen voorstellen die dat de weefselfluorescentie in verband met suikerziekte aan geavanceerde glycation hoofdzakelijk toe te schrijven is. Ponalrestat hield fluorescentie slechts in aorta op en butylated hydroxytoluene verminderde fluorescentie bij de nierplaatsen maar niet in de aorta. De diabetesratten hadden nier corticale sorbitol niveaus verhoogd. Ponalrestat normaliseerde nier corticale sorbitol niveaus maar aminoguanidine beïnvloedde deze parameter niet. De enige agent om de reactieve substanties van het plasma thiobarbituric zuur te verminderen was butylatedhydroxytoluene. Diabetesratten ontwikkelde albuminurie tijdens de 32 weekperiode.

Het klonen en uitdrukking van cytokine-afleidbare salpeteroxydesynthase cDNA van ratteneilandjes van Langerhans.
Karlsen VE, Andersen HU, Vissing H, Larsen-PM, Fey SJ, Cuartero BG, Madsen OD, Petersen JS, Mortensen-Sb, mandrup-Poulsen T, et al.
Steno Diabetes Center, Gentofte, Denemarken.
Diabetes 1995 Juli; 44(7): 753-8

Een afleidbare salpeteroxyde (NO) synthase isoform (iNOS) wordt specifiek veroorzaakt in de bèta-cellen van interleukin (IL) - 1 bèta-blootgestelde ratteneilandjes, die een rol voor nr in de pathogenese van type I voorstellen diabetes. Het doel van deze studie was iNOS cDNA van cytokine-blootgestelde eilandjes te klonen en te kenmerken. Noch zou GEEN productie noch iNOS transcriptie in ratteneilandjes of in de bèta-cellen kunnen worden ontdekt van ratteninsulinoma rin-5AH die bij gebrek aan cytokines worden gecultiveerd. De toevoeging van IL-1 bèta alleen of in combinatie met factor-alpha- tumornecrose veroorzaakte een concentratie en time-dependent uitdrukking van het iNOSgen en associeerde GEEN gemeten productie (asnitrite) van zowel eilandjes als RIN cellen. iNOS werden de afschriften gekloond door omgekeerde transcriptase-polymerase kettingreactie van de de cytokine-blootgestelde ratteneilandjes en RIN cellen, en DNA-de opeenvolgingsanalyse openbaarde een dichtbijgelegen 100% identiteit aan onlangs gepubliceerd iNOS cDNA gekloond van cytokine-blootgestelde rattenhepatocytes en vlotte spiercellen. Het recombinante ratteneilandje werd iNOS vluchtig en stabiel uitgedrukt in menselijke nier 293 fibroblasten, en de hoge enzymatische activiteit werd geremd door toevoeging van de l-Arginine analogons, n-de omega-nitro-l-arginine methylester en aminoguanidine. De tweedimensionale gelelektroforese openbaarde recombinante iNOS als aseries van vlekken met de verwachte moleculaire massa van 131 kDa en pi-waarden in de waaier van 6.8 tot 7.0. Samenvattend, wordt bèta-veroorzaakte IL-1 iNOS gekloond en uitgedrukt van ratteneilandjes en RIN cellen door hetzelfde die afschrift zoals iNOS gecodeerd in andere celtypes wordt veroorzaakt.

Aminoguanidine remt niet de beginfase van experimentele diabetesretinopathy bij ratten.
Hammes HP, Ali SS, Uhlmann M, Weiss A, Federlin K, Geisen K, Brownlee M
Derde Medische Afdeling, justus-Liebig-Universitair van Giessen, Duitsland.
Diabetologia (Duitsland) brengt 1995, 38 (3) p269-73 in de war

Wij hebben eerder aangetoond dat het beleid op lange termijn van aminoguanidine, een inhibitor van de geavanceerde vorming van het glycosylationproduct, de omvang van experimentele diabetesretinopathy bij de rat door 85% vermindert. om te bepalen of overblijvende retinopathy die zich ondanks aminoguanidine ontwikkelde aan de geavanceerde vorming toe te schrijven was van het glycationeindproduct, werd een tijd-cursus studie uitgevoerd in drie verschillende groepen mannelijke Wistar-ratten: de niet diabetescontroles (NC), de streptozotocin-diabetescontroles (gelijkstroom) en de streptozotocin-diabetesratten behandelden met aminoguanidinehcl, 50 het drinkwater van mg/100 ml (D-AG). De ogen werden verkregen bij 24, 32, werden 44 en 56 weken van diabetes/behandelingsduur en morphologic evaluatie gedaan op netvliessamenvattingsvoorbereidingen. Bij 56 weken, werd de netvliesdikte van het kelderverdiepingsmembraan bovendien gemeten. Na 24 weken van diabetes, werd het aantal acellular haarvaten beduidend opgeheven in gelijkstroom (44.6 +/- 5.7/mm2 van netvliesgebied, NC 19.6 +/- 4.9; p < 0.001) en na verloop van tijd onophoudelijk gestegen (DC56 weken 87.4 +/- 15.1; p < 0.001 versus DC24 weken). In tegenstelling, stegen acellular haarvaten in D-AG in de loop van de eerste 24 weken en toen bleven constant voor de rest van de studie (D-AG 24 weken 35.7 +/- 5.18; p < 0.01 versus NC 24 weken en NS versus gelijkstroom 24 weken; D-AG 56 weken 42.0 +/- 6.20; p NS vsD-AG 24 weken). (SAMENVATTING BEKNOT BIJ 250 WOORDEN)

Neurotoxiciteit van geavanceerde glycationeindproducten tijdens brandpuntsslag en neuroprotective gevolgen van aminoguanidine.
Zimmerman GA, Meistrell M derde, Bloei O, Cockroft km, Bianchi M, Risucci D, Broome J, Landbouwer P, Cerami A, Vlassara H, et al.
Afdeling van Chirurgie, het Universitaire Ziekenhuis van de het Noordenkust, Manhasset, NY 11030, de V.S.
April 1995, 92 (9) p3744-8 Acad van Sc.i de V.S. van Proc Natl (Verenigde Staten) 25

Het herseninfarct (slag) is een potentieel rampzalige mellitus complicatie van diabetes, hoofdzakelijk omdat de omvang van corticaal verlies groter is in diabetespatiënten dan in nondiabetic patiënten. De etiologie van deze verbeterde neurotoxiciteit is slecht begrepen. Wij stelden een hypothese op dat geavanceerde glycationeindproducten (Leeftijden), die eerder zijn betrokken bij de ontwikkeling van andere diabetescomplicaties, zou kunnen tot neurotoxiciteit en hersenenschade tijdens ischemische slag bijdragen. Gebruikend een rattenmodel van brandpunts hersenischemie, tonen wij aan dat de systemisch beheerde leeftijd-Gewijzigde runderserumalbumine (leeftijd-BSA) beduidend herseninfarctgrootte verhoogde. De neurotoxic gevolgen van beleid leeftijd-BSA waren dosis en in verband met tijd en associeerden met een paradoxale verhoging van hersenbloedstroom. Aminoguanidine, een inhibitor van LEEFTIJD die, verminderde infarctvolume in leeftijd-Behandelde dieren cross-linking. Wij besluiten dat de Leeftijden tot de verhoogde strengheid van slag kunnen bijdragen verbonden aan diabetes en andere die voorwaarden door LEEFTIJDSaccumulatie worden gekenmerkt.

Agmatine en spermidine verminderen collageenaccumulatie in nieren van diabetesdb/db-muizen.
Marx M, Trittenwein G, Aufricht C, Hoeger H, Lubec B
Afdeling van Pediatrie, Universiteit van Wenen, Oostenrijk.
Nephron (Zwitserland) 1995, 69 (2) p155-8

In de huidige studie, testten wij de hypothese of agmatine en spermidine, metabolites van arginine metabolisme, de farmacologische activiteiten van arginine delen die collageenaccumulatie in de diabetesnier verminderen. Elf db/db-muizen waren beheerde agmatine en 12 db/db-muizenspermidine (50 mg/kg lichaamsgewicht). Tien db/db-muizen ontvingen geen behandeling zoals negatieve controles en 10 db/db-muizen werden behandeld met aminoguanidine (het lichaamsgewicht van 50mg/kg) als positieve controles. Beteken nier OH-Proline inhoud die op de inhoud van het niercollageen wijzen en beteken CML-de concentratie beduidend hogere maar zure oplosbaarheid van collageen beduidend lager in de onbehandelde groep dan in de behandelde groepen was. Agmatine, hoewel het missen van de alpha--aminogroep en de carboxyl groep, en spermidine, hoewel het missen van de guanidinogroep, dus openbaarde nog de arginine activiteit. Wij stellen een hypothese op dat de sterk nucleofiele structuur van polyamines gemeenschappelijk voor alle actieve samenstellingen reactieve carbonyl kan blokkeren.

Mechanisme van autoxidative glycosylation: identificatie van glyoxal en arabinose als tussenpersonen in de autoxidative wijziging van proteïnen door glucose.
Put-Knecht kJ, Zyzak DV, Litchfield JE, Thorpe-SR, Baynes JW
Afdeling van Chemie en Biochemie, Universiteit van Zuid-Carolina, Colombia 29208.
De biochemie (Verenigde Staten) brengt 21 1995, 34 (11) p3702-9 in de war

Glycation en oxydatie de reacties dragen tot eiwitwijziging in het verouderen en diabetes bij. De vorming van dicarbonyl suikers tijdens autoxidatie van glucose is de hypothetische eerste stap in autoxidative glycosylation en het verdere bruinen van proteïnen door glucose [Wolff, S.P., & Dean Biochemie, van R.T. (1987). J. 245, 243-250]. die de dicarbonyl suiker te identificeren tijdens autoxidatie van glucose in de fysiologische omstandigheden wordt gevormd, werd de glucose uitgebroed in fosfaatbuffer (pH 7.4) bij 37 graden van C onder lucht (oxydatieve voorwaarden) of stikstof met chelators van het overgangsmetaal (antioxidative voorwaarden). Dicarbonyl samenstellingen werden geanalyseerd spectrofotometrisch en door HPLC na reactie met reagens Girard-T. De koolhydraten werden geanalyseerd door gas chromatografie-massa spectrometrie. Zowel die dicarbonyl suiker als arabinose stegen de concentraties met tijd en glucoseconcentratie in incubaties in de oxydatieve omstandigheden worden geleid; slechts die werden de spoorhoeveelheden deze producten in glucose ontdekt in antioxidative omstandigheden wordt uitgebroed. HPLC analyse van adducts met reagens Girard-T wordt gevormd wees erop dat glyoxal de enige die alpha--dicarbonylsuiker op autoxidatie van glucose wordt gevormd die was. Glyoxal en arabinose gaven rekenschap van > of = 50% van de glucose tijdens een 21 dagincubatie die wordt verloren. Noch was glucosone noch zijn degradatieproduct, ribulose, opspoorbaar. De reactie van glyoxal met RN-ase bracht het glycoxidationproduct de epsilon (carboxymethyl) lysine, van N op, terwijl arabinose een bron van pentosidine is. Onze resultaten betrekken glyoxal en arabinose als tussenpersonen bij het bruinen en het crosslinking van proteïnen door glucose in de oxydatieve omstandigheden. Zij verstrekken ook een mechanisme waardoor het anti-oxyderend en dicarbonyl de opsluitende reagentia, zoals aminoguanidine, glycoxidationreacties beperken en verdere evaluatie van deze types van samenstellingen voor remming van het chemische wijziging en crosslinking van proteïnen tijdens het verouderen en diabetes steunen.

Salpeteroxydesynthese en het effect van aminoguanidine en NG-monomethyl-l-Arginine op het begin van diabetes bij de spontaan diabetesrat van BB.
Wu G
Ministerie van Dierlijke Wetenschap, Texas A&M University, Universiteitspost TX 77843-2471
De diabetes (Verenigde Staten) brengt 1995, 44 (3) p360-4 in de war

De salpeteroxyde (NO) synthese en het effect van aminoguanidine (AG) en NG-monomethyl-l-Arginine (NMMA) (inhibitors van GEEN synthase) werden op het begin van diabetes bestudeerd bij de spontaan diabetesrat van BB. Om in vivo GEEN productie te meten, werd mannetje 20 50 day-old diabetes-naar voren gebogen BB (BBdp) ratten en ratten van vergelijkbare leeftijd de niet-diabetes-naar voren gebogen van BB (BBn) individueel geplaatst in metabolismekooien. De dieren hadden vrije toegang tot een op caseïne-gebaseerd semipurified dieet en gedeioniseerd en dubbel-gedistilleerd water. De urineafscheiding werd verzameld elke andere dag 70 dagen, en de urineafscheiding van nitraat werd gemeten als index van in vivo GEEN synthese. De urineafscheiding van nitraat werd verbeterd door 150-200% bij BBdp-ratten 4-6 die dagen vóór het begin van diabetes, met bejaarden-aangepaste BBn-ratten wordt vergeleken. Er was geen verschil in urineafscheiding van nitraat tussen BBn-ratten en die BBdp-ratten die geen diabetes door de leeftijd van zelfs 120 dagen ontwikkelden. Om een rol van nr in de ontwikkeling van spontane diabetes te bepalen, 40 day-old ontvingen de mannelijke BBdp ratten (30 ratten per groep) dagelijkse onderhuidse injecties van NMMA (acetaatzout) (5 mg/kg-lichaamsgewicht) of gelijke hoeveelheden acetaat (controle) of mondeling beleid van AG (0 of 3 g/l van drinkwater) 80 dagen. Zowel NMMA als AG het begin van diabetes bij BBdp-ratten tegen 13-15 dagen vertraagden zonder het tarief van weerslag van diabetes te veranderen.

De farmacokinetica van aminoguanidine in de patiënten van de eindstadium nierziekte bij de hemodialyse.
Foote EF, kijkt ZM, Giles P, Keane WF, Halstenson-Ce
Ministerie van Geneeskunde, Hennepin-het Medische Centrum van de Provincie, Minneapolis, Mn 55404.
Am J de Nier Dis (Verenigde Staten) brengt 1995, 25 (3) p420-5 in de war

Aminoguanidine is een onderzoeksagent die vele complicaties in verband met suikerziekte vertragen of kan verhinderen. Aangezien de verwijdering van aminoguanidine van nierfunctie afhankelijk is, werden zijn farmacokinetica in acht chronische nierdiemislukkingspatiënten onderzocht bij de hemodialyse worden gehandhaafd. Elke patiënt ontving 300 mg aminoguanidinewaterstofchloride tijdens zowel een interdialytic als intradialytic periode. Tijdens de interdialytic periode, waren de maximumaminoguanidineconcentratie (Cmax) en de tijd om Cmax te bereiken 4.5 micrograms/mL en 1.5 u, respectievelijk. De eindverwijdering hallife in deze patiënten werd verlengd (37.9 u). De nierontruiming was 2.1 mL/min. Slechts 8.7% van de beheerde dosis werd teruggekregen onveranderd in de urine, die duidelijk wordt verminderd van wat in urine bij onderwerpen met normale nierfunctie wordt teruggekregen. Er was een positieve correlatie tussen de nierontruiming van aminoguanidine en de overblijvende nierfunctie van de patiënten (P < 0.05). Tijdens hemodialyse, werd hallife van aminoguanidine verkort aan 3.9 u. De hemodialyseontruiming van aminoguanidine was 203.6 mL/min. Na onderbreking van hemodialyse, werd een significante reactie in de concentraties van plasmaaminoguanidine (beteken, 39%) waargenomen. Aldus, zal de dosis aminoguanidinewaterstofchloride beduidend in patiënten met eindstadium nierziekte moeten worden verminderd. Gezien de interdialytic en intradialytic farmacokinetica van aminoguanidine, drie keer het wekelijkse wordt doseren na elke hemodialysezitting voorgesteld.

Effect van aminoguanidine op de geschade salpeter oxyde-bemiddelde neurotransmissie in anococcygeusspier van diabetesratten.
Manier kJ, Reid JJ
Afdeling van Farmacologie, Universiteit van Melbourne, Parkville, Victoria, Australië.
Neuro-farmacologie (Engeland) Nov. 1994, 33 (11) p1315-22

De bijdrage van de geavanceerde vorming van het glycationeindproduct (LEEFTIJD is) tot wijzigingen in nitrergic die neurotransmissie door de streptozotocin-veroorzaakte diabetes van 8 weken wordt veroorzaakt onderzocht in de spier van rattenanococcygeus. Ontspannend middelreacties op nitrergic zenuwstimulatie (0.5-5 Herz, sectrain 10), aan salpeteroxyde (nr; 0.1-3 microM), aan de nr-donor, natriumnitroprusside (SNP; 5-500 NM), en aan het cel-permeabele analogon van cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP), bromo-cGMP 8 (microM 15 en 30), waren beduidend kleiner in spieren van diabetesratten dan van controleratten. De voorbehandeling met aminoguanidine hemisulphate (1 milligram drinkwater) om LEEFTIJDSvorming te remmen, veranderde niet de ontspannend middelreacties op nitrergic zenuwstimulatie, nr of SNP in weefsels van controleratten, of reacties op nr of SNP in weefsels van diabetesratten, nochtans werden de ontspanningen aan nitrergic zenuwstimulatie verder verminderd in weefsels van diabetesratten. In anococcygeusspieren van onbehandelde dieren, had een min blootstelling 20 aan aminoguanidine (1 mm) in vitro geen effect op ontspanningen aan nitrergic zenuwstimulatie. De resultaten stellen voor dat de diabetes gedeeltelijk nitrergic transmissie in rattenanococcygeus minstens door wijzigingen in de cGMP-ontspanningsweg schaadt. De geschade neurotransmissie schijnt niet om op de vorming van Leeftijden worden betrekking gehad.

Interleukin 1 bèta veroorzaakt diabetes en koorts bij normale ratten door salpeteroxyde via inductie van verschillende salpeteroxydesynthases.
Reimers JI, Bjerre-U, mandrup-Poulsen T, Nerup J
Steno Diabetes Center, Gentofte, Denemarken.
Cytokine (Verenigde Staten) Sep 1994, 6 (5) p512-20

Het wezenlijke bewijsmateriaal in vitro stelt voor dat het salpeteroxyde een belangrijke bemiddelaar van interleukin 1 (IL-1) kan zijn veroorzaakte alvleesklier- bèta-celremming en vernietiging in de aanvankelijke gebeurtenissen die tot insuline-afhankelijke mellitus diabetes leiden. Gebruikend NG-nitro-l-Arginine methylester, een inhibitor van zowel de constitutieve als cytokine afleidbare vormen van salpeteroxydesynthase, andaminoguanidine, een preferentiële inhibitor van de afleidbare vorm van salpeteroxydesynthase, onderzochten wij het effect van het remmen van salpeteroxydeproductie op voedsel-opname, lichaamsgewicht en temperatuur, bloedglucose, plasmainsuline, glucagon, corticosterone en wit bloedlichaampje en differentieel-tellingen bij normale die ratten eens dagelijks 5 dagen met interleukin 1 worden ingespoten bèta (IL-1 bèta) (0.8 microgrammen/rat = 4.0 micrograms/kg). De remming van zowel de constitutieve als afleidbare vormen van salpeteroxydesynthase verhinderde IL-1 bèta-veroorzaakte koorts, hyperglycemie, hypoinsulinemia, en hyperglucagonemia, en verhinderde gedeeltelijk lymphopenia en neutrophilia, maar had geen effect op IL-1 bèta-veroorzaakte anorexie en veranderingen in plasmacorticosterone. De preferentiële remming van de afleidbare vorm van salpeteroxydesynthase die twee dagelijkse injecties van 5 mg/rat van aminoguanidine gebruiken verhinderde IL-1 bèta-veroorzaakte hyperglycemie en hypoinsulinaemia, en verminderde lichtjes de pyrogeniciteit van IL-1 op 3 van de 5 dagen. Hogere dosissen aminoguanidine (100 mg/rat) verhinderde lymphopenia en neutrophilia. Wij besluiten dat het salpeterdieoxyde door de afleidbare vorm van salpeteroxydesynthase wordt geproduceerd, de IL-1 bèta-veroorzaakte remming van insulineversie bemiddelt en dat het effect van IL-1 bèta op temperatuur, alvleesklier- alpha--cellen, en wit bloedlichaampje differentiële tellingen om door salpeterdieoxyde schijnt worden bemiddeld door de constitutieve vorm van salpeteroxydesynthase wordt geproduceerd.

Omkering van diabetes door intrapancreatic injectie van aminoguanidineliposomes.
Ricordi C, Behboo R, Klibanov A, Singal A, Huang L
Universiteit van de Overplantingsinstituut van Pittsburgh, Pennsylvania.
Van transplantatieproc (Verenigde Staten) Dec 1994, 26 (6) p3479

Geen samenvatting.

De reactie van methylglyoxal met aminoguanidine in de fysiologische omstandigheden en preventie van methylglyoxal band aan plasmaproteïnen.
Lo TW, Selwood T, Thornalley PJ
Afdeling van Chemie en Biologische Chemie, Universiteit van Essex, Colchester, het UK
Van biochemie Pharmacol (Engeland) 16 Nov. 1994, 48 (10) p1865-70

De verhoogde vorming van methylglyoxal in klinische diabetes mellitus en metabolisme is door het glyoxalasesysteem verbonden met de ontwikkeling van klinische complicaties van diabetes: retinopathy, neuropathie en nefropathie. Aminoguanidine is voorgesteld als profylactische agent voor preventieve therapie van diabetescomplicaties. Methylglyoxal reageerde met aminoguanidine in de fysiologische omstandigheden aan vorm twee isomerictriazines, amino-5-methyl-1.2.4-triazine 3 en amino-6-methyl-1.2.4-triazine 3. Het gemiddelde tweede ordetarief constant voor de reactie van methylglyoxal met aminoguanidine, kMG.AG = 0.39 +/- 0.06 m-1 seconde-1 bij pH 7.4 en 37degrees. In deze omstandigheden, werd geen methylglyoxal bisguanylhydrazone ontdekt. Aminoguanidine verhinderde de onomkeerbare wijziging van menselijke plasmaproteïne door een fysiologische concentratie van methylglyoxal (1microM); de midden remmende concentratieic50 waarde van aminoguanidine was microM 203 +/- 16 (N = 28). Het reinigen van methylglyoxal door aminoguanidine kan tot de gunstige gevolgen van aminoguanidine in de preventie van vasculaire pathogenese in diabetes bijdragen.

De geavanceerde glycationeindproducten veroorzaken kluwenvormige sclerose en albuminurie bij normale ratten.
Vlassara H, Striker LJ, Teichberg S, Fuh H, Li YM, Steffes M
Picowerinstituut voor Medisch Onderzoek, Manhasset, NY 11030.
Nov. 1994, 91 (24) p11704-8 Acad van Sc.i de V.S. van Proc Natl (Verenigde Staten) 22

De hoge niveaus van weefsel gingen glycationeindproducten (Leeftijden) vooruit die uit de spontane wijziging van proteïnen door glucose voorkomen in diabetes en het verouderen voortvloeien. Om de potentiële pathogene rol van Leeftijden in glomerulosclerosis van diabetes of nephrosclerosis te richten van het verouderen, werden de dosissen leeftijd-Gewijzigde rattenalbumine (25 mg per kg per dag, i.v.) voldoende om doorgevende LEEFTIJDSniveaus aan de waaier van diabetesserum op te heffen beheerd dagelijks aan gezonde alleen ratten of in combinatie met de LEEFTIJD verbied oraminoguanidine. Na 5 maanden, nam de LEEFTIJDSinhoud van nierweefsels bij leeftijd-Behandelde ratten tot 50% bovengenoemde controles (P < 0.025) toe, terwijl het serum 2.8 vouwen grotere LEEFTIJDSniveaus bevatte (P < 0.025). Het licht en electronmicroscopy van nieren van leeftijd-Behandelde ratten openbaarde een meer dan 50% verhoging van kluwenvormig volume in vergelijking met controles (P < 0.001), significante periodieke zuur/Schiff reagens-positieve stortingen, kelderverdiepingsmembraan het verwijden, en mesangial extracellulaire matrijsverhoging en wees op significante glomerulosclerosis in vergelijking met onbehandelde (P < 0.002) of albumine-behandelde controles (P < 0.002). Deze veranderingen werden geassocieerd met significant verlies van proteïne (P < 0.005) en albumine (P < 0.002) in de urine van leeftijd-Behandelde ratten in vergelijking met controles. Cotreatment met aminoguanidine beperkte zowel duidelijk de structurele als functionele tekorten. Deze gegevens in vivo tonen aan dat de Leeftijden kluwenvormige structuur en functie op een manier beïnvloeden die tot glomerulosclerosis leiden. De gevolgen zijn Leeftijdsgebonden, aangezien zij door een farmacologische LEEFTIJDSinhibitor, aminoguanidine worden verbeterd.

Actieve en passieve mechanische eigenschappen van geïsoleerde arterioles van STZ-Veroorzaakte diabetesratten. Effect van aminoguanidinebehandeling.
Heuveldoctorandus in de letteren, Ege EA
Ministerie van Fysiologie, Oostelijke Virginia Medical School, Norfolk 23501.
Diabetes (Verenigde Staten) Dec 1994, 43 (12) p1450-6

De studies werden uitgevoerd om het effect te onderzoeken van experimentele diabetes (4-6 wekenduur) op zowel de passieve elastische als actieve myogenic eigenschappen van geïsoleerde skeletachtige spierarterioles. De studies werden uitgevoerd op onbehandelde streptozotocin (60 mg/kg) - de veroorzaakte diabetesratten en bij gelijkaardige ratten behandelden dagelijks met één van beide amino-guanidine (25 mg/kg) ormethylguanidine (25 mg/kg). First-order cremaster spierarterioles waren geïsoleerd, cannulated, en zetten bij gebrek aan intraluminal stroom onder druk. De videomicroscopie werd gebruikt om verband tussen arteriolar diameter en intraluminal druk zowel in actief als het passief (o mmol/lCa (2+) te bepalen - 2 mmol/l EGTA superfusated) tes. De metingen werden gebruikt om actieve myogenic reacties, arteriolar distensibility, en stress-strain verhoudingen te berekenen. In de passieve omstandigheden, schenen arterioles van onbehandelde diabetesdieren stijver te zijn en minder uitzetbaar vergeleken met gelijkaardige arterioles van controledieren. In de actieve omstandigheden, d.w.z., in aanwezigheid van extracellulaire Ca2+, toonden arterioles van de onbehandelde diabetesgroep geschade myogenic reactiviteit zoals die door een significante (P < 0.001) blijk van wordt gegeven van vermindering van de negatieve helling van de druk-diameter verhouding over een fysiologische waaier van intraluminal druk. De chronische behandeling met aminoguanidine verhinderde de diabetes-veroorzaakte veranderingen in de actieve en passieve eigenschappen van geïsoleerde arterioles terwijl de behandeling met methylguanidine ondoeltreffend leek. Vasodilator reacties op topically toegepaste acetylcholine (10 (- 8) aan 5 x 10 (- 6) werden mol/l) beduidend geschaad in diabetesdieren ongeacht behandeling met aminoguanidine. De gegevens wijzen erop dat de experimentele diabetes met een verminderde passieve distensibility wordt geassocieerd, of verstevigend, van skeletachtige spierarterioles die, daarnaast, tot geschade actieve myogenic reacties kunnen bijdragen.

Gevolgen van aminoguanidine voor insulineversie van alvleesklier- eilandjes.
Tasaka Y, Nakaya F, Matsumoto H, Omori Y
De Medische Universiteit van de Vrouwen van Tokyo, Diabetescentrum, Japan.
Endocr J (Engeland) Jun 1994, 41 (3) p309-13

Aminoguanidine (AG) is een potentiële therapeutische agent voor het verhinderen van de generatie van geavanceerde glycationeindproducten in mellitus diabetes. In deze studie, werd het effect van AG op insulineafscheiding onderzocht in ratten alvleesklier- eilandjes in vitro. De eilandjes waren aseptisch geïsoleerd en gecultiveerd in middel van de weefselcultuur 199 voor 48 h met of zonder AG. Na de cultuur, werden de partijen van 10 eilandjes in krebs-Bel bicarbonaatbuffer uitgebroed die 3.3 mm of 16.7 mm bevatten glucose. Eilandjes eerder aan 0.18 mm AG of 0.45 mm AG worden de blootgesteld toonden gelijkaardige insulineversie om eilandjes bij een 16.7 mm-glucoseconcentratie te controleren, maar werd de hoog die glucose-bevorderde insulineversie in de eilandjes geremd aan 1.8 mm worden blootgesteld dat. In het perifusionexperiment, was de insulineversie door 16.7 die mm glucose wordt veroorzaakt van de eilandjes eerder aan 1.8 mm AG worden blootgesteld niet beduidend verschillend van dat van de controleeilandjes dat. Nochtans, cultuur van de eilandjes met hogere AG concentraties, 4.55 mm en 9.1 mm, beduidend geremde glucose-bevorderde insulineversie (< 0.02 en 0.002, respectievelijk). Deze resultaten stellen voor dat AG bij hoge concentraties alvleesklier- B-Cel reactie op een hoge concentratie van glucose schaadt.

TNF-alpha- en IFN-Gamma versterk de schadelijke gevolgen van IL-1 bèta voor muis alvleesklier- eilandjes hoofdzakelijk via generatie van salpeteroxyde.
Cetkovic-Cvrlje M, Eizirik DL
Afdeling van Medische Celbiologie, de Universiteit van Uppsala, Zweden.
Cytokine (Verenigde Staten) Juli 1994, 6 (4) p399-406

Cytokines kan belangrijke bemiddelaars van bèta-celschade in vroege insuline-afhankelijke mellitus diabetes zijn. om het mechanisme van actie van cytokines verder te kenmerken bij insuline-producerende cellen, werden de muis alvleesklier- eilandjes blootgesteld voor 48 h aan IL-1 bèta, IFN-Gamma of TNF-Alpha-, alleen of in combinaties. Drie cytokines NO) productie veroorzaakten van het eilandje de salpeteroxyde (, een duidelijkste effect toen de eilandjes aan drie cytokines samen werden blootgesteld. Parallel met GEEN productie, IL-1 beta+IFN-gamma+TNF-alpha- geschade eilandjefunctie, zoals die door verminderde eilandjedna en insulinetevreden, verminderd glucosemetabolisme wordt geoordeeld en verminderde glucose-veroorzaakte insulineversie. Aminoguanidine, een inhibitor van GEEN productie, verhinderde alle hierboven beschreven onderdrukkende gevolgen van cytokines, met uitzondering van uitputting in de inhoud van de eilandjeinsuline. In parallelle insuline-produceert experimenten, RIN werden de cellen blootgesteld voor 6 h aan zelfde cytokines. Beide bèta en TNF-Alpha- IL-1, maar niet IFN-Gamma, veroorzaakte GEEN productie en uitdrukking van mRNA die voor de afleidbare vorm van het enzym GEEN synthase (iNOS) coderen. Deze gevolgen waren het meest uitgesproken toen de combinaties van IL-1 beta+IFN-gamma+TNF-alpha- beta+IFN-gamma of IL-1 werden gebruikt. Als geheel, stellen de gegevens voor dat de combinaties cytokines hogere hoeveelheden GEEN generatie door muis alvleesklier- eilandjes dan elk van geïsoleerde cytokines veroorzaken. Een belangrijke bron van eilandje GEEN productie is waarschijnlijk de bèta-cellen, zoals die door gegevens wordt gericht met een insulinomacellenvariëteit worden verkregen. De meeste schadelijke gevolgen van cytokines van muiseilandjes worden verhinderd door GEEN productie te blokkeren voorstellen, die dat GEEN de belangrijkste bemiddelaar van cytokine-veroorzaakte bèta-celschade is.

De wijziging van lage dichtheidslipoprotein door geavanceerde glycationeindproducten draagt tot dyslipidemia van diabetes en nierontoereikendheid bij.
Bucala R, Makita Z, Vega G, Grundy S, Koschinsky T, Cerami A, Vlassara H
Picowerinstituut voor Medisch Onderzoek, Manhasset, NY 11030.
Sep 1994, 91 (20) p9441-5 Acad van Sc.i de V.S. van Proc Natl (Verenigde Staten) 27

De atherosclerose ontwikkelt zich snel in patiënten met diabetes of nierontoereikendheid. Plasmalipoprotein de profielen zijn vaak abnormaal in deze voorwaarden en wijzen op een verhoging in het niveau van apoprotein B (ApoB) - bevattend lipoprotein van de componenten zeer lage dichtheid (VLDL) en lage dichtheidslipoprotein (LDL). De hoge niveaus van het doorgeven van geavanceerde glycationeindproducten (Leeftijden) komen ook in diabetes en eindstadium nierziekte (ESRD) voor. Deze producten zijn van glucose-afgeleide Amadori-producten het gevolg en omvatten leeftijd-Gewijzigde peptides (leeftijd-Peptides) die uit het katabolisme van leeftijd-Gewijzigde weefselproteïnen voortvloeien. Het leeftijd-peptides zijn getoond crosslink eiwit aminogroepen en in plasma ten gevolge van nierontoereikendheid te accumuleren. Om potentiële mechanismen voor dyslipidemia van diabetes en ESRD te richten, onderzochten wij de mogelijkheid dat het doorgeven de Leeftijden direct met plasmalipoproteins reageren om hun erkenning door weefselldl receptoren te verhinderen. Leeftijdsgebonden ELISA toonde beduidend een hoger niveau van leeftijd-Gewijzigde die LDL in het plasma van diabeticus of ESRD-patiënten met normale controles wordt vergeleken. Leeftijd-LDL vormde zich gemakkelijk in vitro toen inheemse LDL met of synthetische die leeftijd-Peptides uitgebroed werd of leeftijd-Peptides direct van geduldig plasma wordt geïsoleerd. LDL die door AGE-peptides in vitro op hetzelfde niveau van wijziging zoals dat heden in het plasma van diabetici met nierontoereikendheid was gewijzigd stelde duidelijk geschade ontruimingskinetica tentoon wanneer ingespoten in transgenic muizen uitdrukkend de menselijke LDL-receptor. Deze gegevens wijzen erop dat de LEEFTIJDSwijziging beduidend LDL-receptor-Bemiddelde ontruimingsmechanismen schaadt en tot opgeheven LDL-niveaus in patiënten met diabetes of nierontoereikendheid kan bijdragen. Deze hypothese werd verder gesteund door de observatie dat het beleid van geavanceerde aminoguanidine van de glycationinhibitor aan diabetespatiënten doorgevende LDL-niveaus door 28% verminderde.

Chemie van de fructosamineanalyse: Het d-glucosone is het product van oxydatie van Amadori-samenstellingen.
Baker JR, Zyzak DV, Thorpe-SR, Baynes JW
Afdeling van Klinische Biochemie, het Groene Steegziekenhuis, Auckland, Nieuw Zeeland.
Van Clinchem (Verenigde Staten) Oct 1994, 40 (10) p1950-5

De chemie van de fructosamineanalyse werd bestudeerd door de Amadori-samenstelling, de epsilon-fructose-lysine van N te gebruiken alpha--formyl-n (fFL), glycated een analogon van lysineresidu's in proteïne. Eerder (Clin Chem 1993; 39:24605), rapporteerden wij dat de vrije lysine van fFL bij 70% opbrengst tijdens incubatie met alkalische die nitrobluetetrazolium (NBT) in de omstandigheden uit routine voor de fructosamineanalyse worden gebruikt werd gevormd (de buffer van het natriumcarbonaat, pH10. 35 bij 37 graden van C). Hier, tonen wij aan dat het D-Glucosone het primaire die product van de koolhydraatoxydatie van Amadori-samenstellingen in de fructosamineanalyse is wordt gevormd. Glucosone, die in de alkalische analyseomstandigheden met een hallife van < 30 min ontbindt, bereikt een maximumconcentratie van ongeveer 50% van de aanvankelijke fFLconcentratie na 10 min incubatie. Als fFL, vermindert glucosone NBT tot de purpere monoformazan kleurstof, maar zijn decompositie wordt niet versneld door de aanwezigheid van NBT. De dicarbonyl-opsluitende reagens, aminoguanidine, remt de fructosamineanalyse door ongeveer 25% wanneer fFL het substraat, maar door bijna 100% met glucosone als substraat is. De studies met serumsteekproeven van diabetici en nondiabetics wijzen erop dat glucosone de vorming geen significant effect op het klinische nut van de fructosamineanalyse heeft; nochtans, kunnen de correcties voor glucosone vorming worden vereist wanneer de analyse voor het schatten van de omvang van glycation van proteïnen wordt gebruikt.

De creatine vermindert collageenaccumulatie in de nieren van diabetesdb/db-muizen.
Lubec B, Aufricht C, Herkner K, Hoeger H, Adamiker D, Gialamas H, hoektand-Kircher S, Lubec G
Afdeling van Pediatrie, Universiteit van Wenen, Oostenrijk.
Nephron (Zwitserland) 1994, 67 (2) p214-7

In de huidige studie, testten wij de hypothese of de creatine, metabolite van arginine metabolisme, de farmacologische activiteiten van arginine deelt die collageenaccumulatie in de diabetesnier verminderen. Tien db/db-muizen werden gegeven, 3 maanden, een oplossing die een dagelijkse dosering van creatine van 50 mg/kg bevatten lichaamsgewicht. Elf die db/db-muizen als controles worden gediend. Aan het eind van de studieperiode van 3 maanden, was de gemiddelde n-Carboxymethyllysineconcentratie in de onbehandelde groep beduidend hoger dan in de behandelde groep (0.163 +/- 0.18 tegenover 0.096 +/- 0.017 nmol/mumol-hydroxyproline, p < 0.001). De collageenaccumulatie was ook beduidend hoger in de onbehandelde dan in behandelde groep (2.21 +/- 0.24 tegenover 1.68 +/- 0.22 gewicht van de mumolhydroxyproline/100 mg nier, p < 0.001). Wij besluiten dat de creatine tot een significante vermindering van collageentype IV accumulatie leidde die arginine of aminoguanidine op actie lijken. Wij stellen voor dat de guanidinogroep gemeenschappelijk voor beide samenstellingen reactieve carbonyl kan blokkeren.

Verhoging van 3 deoxyglucosoneniveaus in diabetesrattenplasma. Specifieke bepaling in vivo van tussenpersoon in geavanceerde Maillard reactie.
Yamada H, Miyata S, Igaki N, Yatabe H, Miyauchi Y, Ohara T, Sakai M, Shoda H, Oimomi M, Kasuga M
Tweede Ministerie van Interne Geneeskunde, Kobe University School van Geneeskunde, Japan.
Augustus 1994, 269 (32) p20275-80 J van Biol Chem (Verenigde Staten) 12

Een specifieke analyse van deoxyglucosone 3 (3-DG) werd ontwikkeld in ons laboratorium helpen het verband tussen geavanceerde Maillard reactie en diabetescomplicaties nader toelichten. 3-DG is in vitro gekend als hoogst reactieve tussenpersoon van de reactie en voorloper van geavanceerde glycosylationeindproducten zoals pyrraline en pentosidine, die eerder in vivo zijn ontdekt. 3-DG werd omgezet in een stabiele samenstelling, 2 (2,3,4-trihydroxybutyl) - benzo [quinoxaline van g], door met diaminonaphthalene te reageren 2.3. Aangezien het derivaat een kenmerkend UVspectrum had, werd het bepaald bij 268 NM door hoge prestaties vloeibare chromatografie. Deze methode was gevoelig genoeg om 10 ng/ml (61.7nM) van 3-DG in vitro te ontdekken. Een lichte wijziging aan deze methode stond in vivodetection van kleine hoeveelheden 3-DG toe. Waren de plasma vrije niveaus 3-DG beduidend hoger bij streptozotocin-veroorzaakte diabetesdieratten met controles (918 +/- 134 NM tegenover 379 +/- 69 NM, p < 0.001) worden vergeleken en werden onderdrukt met het beleid van aminoguanidine, een inhibitor van Maillard reactie. De niveaus van plasmapyrraline bij diabetesratten stegen werden ook parallel met opgeheven niveaus 3-DG maar slechts marginaal onderdrukt door beleid van aminoguanidine. Onze resultaten wijzen op dat 3-DG in vivo ispresent in de normale omstandigheden en dat zijn niveau indiabetic onderwerpen verhoogt. De bepaling van 3-DG vertegenwoordigt een goed hulpmiddel om ontwikkeling en vooruitgang van diabetescomplicaties te voorspellen en de efficiency van inhibitors te beoordelen aan Maillard reactie.

Het l-arginine vermindert de accumulatie van het hartcollageen in de diabetesdb/db-muis.
Khaidar A, Marx M, Lubec B, Lubec G
Afdeling van Pediatrie, Universiteit van Wenen, Oostenrijk.
Omloop (Verenigde Staten) Juli 1994, 90 (1) p479-83

ACHTERGROND: De diabetescardiomyopathie stelt met significante collageenaccumulatie voor; de verminderde oplosbaarheid, het verhoogde glucose-bemiddelde abnormale cross-linking, de vrije basis, of de glucose-veroorzaakte verhoogde transcriptie die van collageen worden beschuldigd cross-linking. In een vorige studie, wij reducedcollagenaccumulatie in de nieren van diabetesmuizen door behandeling met mondelinge arginine. Deze observatie bracht ons ertoe om het effect van arginine oncardial bindweefselvermeerdering te onderzoeken.

METHODES EN RESULTATEN: Negenentwintig spontaneouslydiabetic muizen van db/db werden gebruikt in de experimenten. Zestien werden gegeven l-Arginine (vrije basis, in leidingwater, 50 mg/kg-lichaamsgewicht per dag) 4 maanden. Bij theend van het experiment, bepaalden wij totale collageeninhoud van totaal ventriculair weefsel, zure oplosbaarheid, carboxymethyllysine, o-Tyrosine, glutathione, bloedglucose, en fructosamine als parameters voor glycemic controle. Het niveau van het hartcollageen beduidend (P = .0001) werd verminderd in de experimentele die groep (beteken, 0.24 +/- 0.05) met de controlegroep wordt vergeleken (beteken, 0.49 +/- 0.10 mumolhydroxyproline per 100 van het hartmg weefsel). Beduidend zou meer collageen van hartsteekproeven van de experimentele groep (P = .02) kunnen worden uitgewassen. Carboxymethyllysine en de o-Tyrosine verschilden niet wanneer verwant met hartgewicht. Glutathione niveau was beduidend hoger in de onbehandelde groep (P = .003). De parameters van glycemic controle verschilden niet tussen de groepen.

CONCLUSIES: Onze bevindingen wijzen duidelijk erop dat het l-Arginine totaal hartcollageen verminderde en zure oplosbaarheid van hartcollageen verhoogde. Beide bevindingen zijn compatibel met de het cross-linking hypothese. De gegevens voor carboxymethyllysine, o-Tyrosine, en glutathione zouden de glycoxidationhypothese en bijgevolg vrije basis het cross-linking uitsluiten. Het gestipuleerde mechanisme van actie is zeer waarschijnlijk het blokkeren van reactieve carbonylfuncties door L-arginine in analogyto aminoguanidine activiteit. De correlaties van collageen met glycemic die controle, echter, richten aan een vereniging van glucose met collageenmetabolisme, een fenomeen in celculturen op het transcriptional niveau wordt gedocumenteerd.

Reactieve glycosylationeindproducten in diabetesuremie en behandeling van niermislukking.
Makita Z, Bucala R, Rayfield EJ, Friedman EA, Kaufman AM, Korbet SM, Barth-relatieve vochtigheid, Winston JA, Fuh H, Manogue Kr, et al.
Picowerinstituut voor Medisch Onderzoek, Manhasset, NY 11030.
Lancet (Engeland) Jun 18 1994, 343 (8912) p1519-22

In diabetes en het verouderen, crosslink de glucose-afgeleide geavanceerde glycosylationend producten (Leeftijden) proteïnen en veroorzaken vasculaire weefselschade. De verwijdering van het doorgeven van low-molecular gewicht leeftijd-Gewijzigde molecules (LMW-Leeftijden) door de nier is geschaad in diabetespatiënten met eindstadium nierziekte, een groep onderworpen aan versnelde atherosclerose. Wij bepaalden de doeltreffendheid van huidige niervervangingsbehandelingen op verwijdering van serum LMW-Leeftijden in diabetes en niet diabetespatiënten met eindstadium nierziekte. Hoewel de diabetespatiënten die hoog-stroomhemodialyse ontvangen 33% de lagere lmw-LEEFTIJD bereikten van het evenwichtstoestandserum dan die in conventionele hemodialyse (p < 0.005), bleven de lmw-LEEFTIJD concentraties 3.5-6 vouwen boven normaal, hetzij hoog-stroomdialyse, conventionele hemodialyse, of chronische ambulante buikvliesdialyse werden gebruikt. De hemodialyse hoog-stroom verminderde duidelijk LEEFTIJD tijdens elke behandelingszitting (47.9% in de diabeticus, p < 0.001 en 60.6% in de niet diabetesgroep, p <0.001) maar de concentraties keerden naar voorbehandelingswaaier terug binnen 3 uren. In tegenstelling, normale werden de lmw-LEEFTIJD concentraties gehandhaafd in patiënten met functionerende niertransplantaties. Wij vonden dat de LMW-Leeftijden met een duidelijk molecuulgewicht van 2000-6000 doorgeven en sterke inherente chemische reactiviteit behouden--wanneer in vitro blootgesteld aan collageen, remde tot 77% covalent in bijlage aan vorm leeftijd-Collageen, en leeftijd-Kruisverbinding inhibitoraminoguanidine volledig deze reactie. De resultaten stellen voor dat de LMW-Leeftijden uit een reeks chemisch-reactieve molecules bestaan die aan verwijdering door huidige dialysebehandelingen vuurvast zijn. Door covalente reattachment op vasculaire matrijs of serumcomponenten, kunnen de LMW-Leeftijden vasculaire pathologie verergeren verbonden aan eindstadium nierziekte.

Cytokines onderdrukt menselijke eilandjefunctie ongeacht hun gevolgen voor salpeteroxydegeneratie.
Eizirik DL, Sandler S, Wels N, cetkovic-Cvrlje M, Nieman A, Geller DA, Pipeleers-DG, Bendtzen K, Hellerstrom C
Afdeling van Medische Celbiologie, de Universiteit van Uppsala, Zweden.
J Clin investeert Mei 1994, 93 (5) p1968-74 (van Verenigde Staten)

Cytokines is voorgesteld als inductors van bèta-celschade in menselijke insuline-afhankelijke diabetes mellitus via de generatie van salpeter (NO) oxyde. Dit concept is meestal gebaseerd die op gegevens in knaagdier alvleesklier- eilandjes worden verkregen die heterologe cytokinevoorbereidingen gebruiken. De huidige studie onderzocht of de blootstelling van menselijke alvleesklier- eilandjes aan verschillende cytokines nr veroorzaakt en bèta-celfunctie schaadt. De eilandjes van menselijke pancreata 30 werden blootgesteld voor 6-144 h aan volgende menselijke recombinante cytokines, alleen of in combinatie: IFN-gamma (1.000 TNF-Alpha- U/ml), (1.000 U/ml), IL-6 (25U/ml), en IL-1 bèta (50 U/ml). Na 48 h, verhoogde geen van cytokines alleen de productie van het eilandjenitriet, maar de IFN-Gamma veroorzaakte een 20% daling van glucose-veroorzaakte insulineversie. Combinaties cytokines, in het bijzonder IL-1beta plus IFN-Gamma plus TNF-Alpha-, veroorzaakte verhoogde uitdrukking van afleidbaar GEEN synthase mRNA na 6 h en geresulteerd in een verhoging vijfvoudig van middelgrote nitrietaccumulatie na 48 h. Deze cytokines schaadden van de glucosemetabolisme of insuline geen versie in antwoord op 16.7 mm glucose, maar er was een 80% daling van de inhoud van de eilandjeinsuline. Een blootstelling van 144 h zware arbeid-1 zeven plus IFN-Gamma plus TNF-Alpha- verhoogde GEEN productie en verminderde zowel glucose-veroorzaakte insulineversie als insulineinhoud. De inhibitors van GEEN generatie, aminoguanidine of NG-nitro-l-Arginine, blokkeerden dit GEEN generatie cytokine-veroorzaaktde, maar verhinderden niet het onderdrukkende effect van IL-1 zeven plus IFN-Gamma plus TNF-Alpha- op andcontent insulineversie. Samenvattend, zijn de geïsoleerde menselijke eilandjes meer bestand tegen thesuppressive gevolgen van cytokines en GEEN dan geïsoleerde knaagdiereilandjes. Voorts suggereert de huidige studie dat GEEN niet de belangrijkste bemiddelaar van cytokinegevolgen voor menselijke eilandjes is.

Verbetering van huidletsels bij streptozotocin-veroorzaakte diabetesratten door aminoguanidine.
Bannai C, Yamazaki M, Matsushima Y, Kunika K, Itakura M, Okuda Y, Yamashita K
Afdeling van Endocrinologie en Metabolisme, Universiteit van Tsukuba, Ibaraki, Japan
Diabetes Onderzoek (Schotland) 1992, 20 (4) p87-95

Aangezien aminoguanidine (AG) gekend is om non-enzymatic glycosylation in diverse weefsels te verhinderen, hebben wij histologisch en biochemisch geëvalueerde AG gevolgen voor de huid bij controle, SZ-Diabeticus en AG-Behandelde (25 mg/kgbw/day, 10w) diabetesratten. HbA1c en de niveaus van de plasmaglucose bij diabeticus andAG-behandelde diabetesratten werden gehandhaafd over twee keer hoger dan die bij controleratten tijdens de 10 weken van het experiment. De histologische bevindingen openbaarden dat dermis bij diabetesratten dun en waterzuchtig was, geassocieerd met het zwellen en degeneratie van collageenvezels. De Necrobioticveranderingen werden gezien in lagere dermis. Deze veranderingen werden zeer verbeterd in AG-Behandelde diabetesratten. De inhoud van de huidglucose bij diabeticus andAG-behandelde diabetesratten was ongeveer 10 keer hoger dan die in de controles, terwijl er geen verschil in de sorbitol inhoud tussen drie groepen was. Het droge gewicht van de huid en collageeninhoud was wellcorrelated (r = 0.9044) en het collageen vertegenwoordigde 78.0 +/- 2.3% van dryweight. Door sds-PAGINA analyse van cyanogen bromidesamenvattingen toonde men dat hoog - molecuulgewichtpeptides werden verhoogd bij diabetesratten, maar waren verminderd bij AG-Behandelde diabetesratten. Het gemiddelde van glycosaminoglycan (PROP) inhoud van diabeteshuid was 54% van dat in de controles (1.58 +/- 0.09vs. 2.94 +/- 0.39 droog gewicht van micrograms/mg, P < 0.0025), wat beduidend bij AG-Behandelde diabetesratten steeg (1.75 +/- 0.07 microgram/mg dryweight, P < 0.01 versus diabeticus).

Glycation, glycoxidation, en het cross-linking van collageen door glucose. Kinetica, mechanismen, en remming van late stadia van de Maillard reactie.
Fu MX, put-Knecht kJ, Blackledge JA, Lyon TJ, Thorpe-SR, Baynes JW
Afdeling van Chemie en Biochemie, Universiteit Sc 29208 van Zuid- van Carolina, Colombia
Diabetes (Verenigde Staten) Mei 1994, 43 (5) p676-83

De Maillard of het bruinen reactie tussen suiker en proteïne draagt tot de het verhoogde chemische wijziging en cross-linking van de weefselproteïnen van lange duur bij in diabetes. Om de rol van glycation en oxydatie in deze reacties te evalueren, hebben wij de gevolgen van oxydatieve en antioxidative voorwaarden en diverse types van inhibitors op de reactie van glucose met de peescollageen van de rattenstaart in fosfaatbuffer bij fysiologische pH en temperatuur bestudeerd. De chemische wijzigingen van collageen die werden gemeten omvatten fructoselysine, de lysine producten van Nepsilon- van glycoxidation carboxymethyl) (en pentosidine en fluorescentie. Collageen het cross-linking werd geëvalueerd door analyse van cyanogen bromidepeptides gebruikend natrium dodecyl sulfaat-polyacrylamide gelelektroforese en door veranderingen in collageenoplosbaar maken bij de behandeling met pepsine of natrium dodecylsulfate. Hoewel glycation onaangetast was, werden de vorming van glycoxidationproducten en het cross-linking van collageen geremd door antioxidative voorwaarden. De kinetica van vorming van glycoxidationproducten ging met een korte vertragingsfase te werk en was onafhankelijk van de hoeveelheid Amadori-adduct op de proteïne voorstellen, die dat autoxidative degradatie van glucose een belangrijke medewerker was aan glycoxidation en het cross-linking van reacties. Chelators, sulfhydryl samenstellingen, het anti-oxyderend, en aminoguanidine remden vorming van glycoxidationproducten, ook generatie van fluorescentie, en het cross-linking van collageen zonder significant effect op de omvang van glycation van de proteïne. Wij besluiten dat de autoxidatie van glucose of Amadori-samenstellingen op proteïne een belangrijke rol in de vorming van glycoxidationproducten en dwars-houdt van van collageen door glucose in vitro speelt en dat chelators, sulfhydryl samenstellingen, anti-oxyderend, en aminoguanidinehandeling als uncouplers van glycation van verdere glycoxidation en het cross-linking van reacties.

Aminoguanidine remt de ontwikkeling van versnelde diabetesretinopathy bij de spontane rat met te hoge bloeddruk.
Hammes HP, Brownlee M, Edelstein D, Saleck M, Martin S, Federlin K
Derde Medisch Ministerie, van justus-Liebig-Universiteit van Giessen, Duitsland.
Diabetologia (Duitsland) Januari 1994, 37 (1) p32-5

De slagaderlijke hypertensie is geïdentificeerd als belangrijke secundaire risicofactor voor diabetesretinopathy. Nochtans, de mechanismen waardoor de hypertensie retinopathy verergert zijn onbekend. De remming van de geavanceerde vorming van het glycationproduct verhindert de ontwikkeling van experimentele diabetesretinopathy bij normotensive diabetesratten. In deze studie werd het effect van hypertensie op het tarief van diabetesretinopathy ontwikkeling en de vorming van arteriolar trombose geëvalueerd. Wij evalueerden ook het effect van aminoguanidine, een inhibitor van geavanceerde glycation en productvorming op netvliespathologie van diabetesratten met te hoge bloeddruk. Na 26 weken van diabetes, versnelde de hypertensie de ontwikkeling van retinopathy ondanks een lager gemiddeld niveau van de bloedglucose dan in de groep niet met te hoge bloeddruk (diabetes spontane ratten met te hoge bloeddruk (SHR) 16.00 +/- 6.83 mmol/l; diabetesratten (WKY) 34.9 +/- 3.64 mmol/l normotensive van Wistar Kyoto; p <0.0001). Diabetesshr had bijna tweemaal zo vele acellular haarvaten zoals diabeteswky (SHR-diabeticus: 91.9 +/- 7.5 acellular haarvaten per mm2 van netvliesgebied versus WKY-diabeticus: 53.7 +/- 8.5 acellular haarvaten per mm2 van netvliesgebied), en een 3.8 vouwenverhoging van het aantal arteriolar microthromboses (SHR-diabeticus 23.504 +/- 5523 microns2 versus SHR-niet-diabeticus 6228 +/- 2707 microns2). De Aminoguanidinebehandeling van de diabetesratten van SHR verminderde het aantal acellular haarvaten door 50%, en verhinderde zowel volledig arteriolar deposito van pa-Positieve materiële als abnormale microthrombusvorming. Deze gegevens stellen voor dat hypertensie-veroorzaakte deposito van proteïnen in de netvliesvasculature spelen een centrale rol in de versnelling van diabetesretinopathy door hypertensie glycated.

Aminoguanidine vermindert regionale albumineontruiming maar niet urinealbumineafscheiding bij streptozotocin-diabetesratten.
Huijbertslidstaten, Wolffenbuttel BH, Crijns Fr, Nieuwenhuijzen Kruseman AC, Bemelmans MH, Struijker Boudier Ha
Afdeling van Interne Geneeskunde, het Universitaire Ziekenhuis Maastricht, Nederland.
Diabetologia (Duitsland) Januari 1994, 37 (1) p10-4

De geavanceerde glycation eind-product-vorming wordt verondersteld om een rol in de ontwikkeling van diabetes angiopathy te spelen. Door de structuur van verschillende extracellulaire matrijscomponenten te veranderen zouden de geavanceerde glycationeindproducten vasculaire en kluwenvormige doordringbaarheid kunnen beïnvloeden. In deze studie onderzochten wij het effect van behandeling met een inhibitor van geavanceerde glycation eind-product-vorming, aminoguanidine, op vasculaire doordringbaarheid en de ontwikkeling van albuminurie bij streptozotocin-veroorzaakte diabetesratten. De mannelijke ratten van Wistar werden Rp willekeurig verdeeld in een controlegroep, een diabetesgroep, en een aminoguanidine-behandelde diabetesgroep. Na 8 weken, werden 24 h-urineinzamelingen genomen en de ratten werden geïnplanteerd met een slagaderlijke en avenous catheter. beteken de slagaderlijke bloeddruk door intra-arterial meting werd bepaald. De regionale albumineontruiming werd beoordeeld in het oog, de kronkeldarm, de long, de skeletachtige spier en de huid gebruikend een isotopentechniek. Beteken de slagaderlijke druk in de diabetesgroep beduidend lager was in de controle en de aminoguanidine-behandelde groepen (p < 0.02). De regionale albumineontruiming werd beduidend verhoogd in alle weefsels van diabetesratten in vergelijking met controleratten (p < 0.05). De Aminoguanidinebehandeling van diabetesratten resulteerde in een significante daling van regionale albumineontruiming van alle weefsels behalve de long (p < 0.05, long p = 0.07). De ontwikkeling van albuminurie bij diabetesratten nochtans, werd niet beïnvloed door aminoguanidine.

Aminoguanidine, een inhibitor van salpeteroxydevorming, slaagt die tegen insulitis en hyperglycemie te beschermen er niet in door de veelvoudige lage injecties van dosisstreptozotocin in muizen wordt veroorzaakt.
Holstad M, Sandler S
Afdeling van Medische Celbiologie, de Universiteit van Uppsala, Zweden.
Auto-immuniteit (Zwitserland) 1993, 15 (4) p311-4

Men heeft voorgesteld dat de alvleesklier- bèta-celvernietiging die tijdens het proces voorkomen die tot insuline-afhankelijke mellitus diabetes leiden (IDDM) vorming van salpeter (NO) oxyde impliceert. Wij hebben weldra het effect van aminoguanidine (AG) bestudeerd, dat onlangs is gemeld die generatie van GEEN te remmen door cytokine interleukin-1 wordt veroorzaakt bèta. AG ging momenteel IL-1 bèta veroorzaakt stoornis van het tarief van de glucoseoxydatie in ratten alvleesklier- eilandjes tegen. Dan bestudeerden wij het effect van AG op de ontwikkeling van hyperglycemie en alvleesklier- die insulitis in muizen met veelvoudige lage dosisinjecties worden behandeld van streptozotocin (40 mg/kg-lichaamsgewicht vijf opeenvolgende dagen). Men vond dat één dagelijkse intraperitoneal injectie van AG (50 mg/kg-lichaamsgewicht) 14 dagen er niet in slaagde om de ontwikkeling van diabetes evenals insulitis na de streptozotocininjecties te verhinderen. Voorts toonden de muizen met streptozotocin plus AG worden behandeld een verhoogde die mortaliteit in vergelijking met muizen met streptozotocin die plus zout worden behandeld. Hoewel de onderhavige gegevens geen rol voor nr in IDDM uitsluiten, heft het zorgen over het gebruik van het testen van AG als therapeutische agent in IDDM op.

Aminoguanidine: een drug voor profylaxe in diabetes wordt voorgesteld verbiedt katalase en produceert in vitro waterstofperoxyde die.
Ou P, Wolff SP
Afdeling van Geneeskunde, de Universitaire Medische School van Universiteitslonden, Rayne Institute, U.K
Van biochemie Pharmacol (Engeland) 5 Oct 1993, 46 (7) p1139-44

Aminoguanidine (AG) is voorgesteld als drug van mogelijk voordeel in profylaxe van de complicaties van diabetes. Wij tonen hier aan dat AG onherroepelijk katalase met een doeltreffendheid gelijkend op aminotriazole verbiedt. AG produceert ook waterstofperoxyde, in een overgangs metal-catalysed proces dat gedeeltelijk afhankelijk kan zijn van vroegere hydrolyse van AG aan semicarbazide en hydrazine. Deze observaties kunnen van belang in voorstellen voor het beleid op lange termijn van AG in diabetes zijn.

Salpeteroxydeproductie in eilandjes van nonobese diabetesmuizen: aminoguanidine-gevoelig en - bestand stadia in het immunologische diabetesproces.
Corbett JA, Mikhael A, Shimizu J, Frederick K, Misko TP, McDaniel ml, Kanagawa O, Unanue ER
Ministerie van Pathologie, Washington University School van Geneeskunde, St.Louis, MO 63110.
Oct 1993, 90 (19) p8992-5 Acad van Sc.i de V.S. van Proc Natl (Verenigde Staten) 1

De rol van salpeteroxyde (nr.) werd in de ontwikkeling van immunologisch veroorzaakte diabetes onderzocht. Overdracht van miltcellen uit diabetes vrouwelijke nonobese diabetes (TEKEN) wordt verkregen muizen aan nondiabetic bestraalde mannetjes veroorzaakte diabetes 11-13 dagen na overdracht die. De eilandjes van ontvankelijke mannelijke muizen worden geïsoleerd veroorzaakten nr op een time-dependent manier die. De productie van nitriet werd aanvankelijk ontdekt bij dag 6 na overdracht, met stijgende niveaus tegen dagen 9 en 13. In de gelijkaardige omstandigheden werd de glucose-veroorzaakte insulineafscheiding door de geïsoleerde eilandjes van de TEKENmuis onherroepelijk verminderd door ongeveer 40% bij dagen 6, 9, en 13 na overdracht van miltcellen. Het aantal eilandjes per alvleesklier tegen de 9de en 13de dag na overdracht worden geoogst was verminderd door 20-25% in vergelijking tot controles die. De behandeling van mannelijke TEKENmuizen met aminoguanidine, een inhibitor van de afleidbare vorm van GEEN synthase, verminderde de productie van nr in eilandjes en vertraagde de ontwikkeling van diabetes tegen 3-8 dagen. De tijdelijke remming door aminoguanidine was afhankelijk van zowel inhibitorconcentratie als aantal overgebrachte miltcellen. Deze resultaten wijzen erop dat GEEN in TEKENeilandjes als resultaat van een immunologisch diabetogenic proces wordt geproduceerd en een rol van deze samenstelling in het immunologische diabetesproces voorstelt.

Remming van matrijs-veroorzaakte beendifferentiatie door geavanceerde glycationeindproducten bij ratten.
Fong Y, Edelstein D, Wang EA, Brownlee M
Ministerie van Chirurgie, Herdenkings sloan-Kettering Kankercentrum, New York, New York.
Diabetologia (Duitsland) Sep 1993, 36 (9) p802-7

Glycation van de proteïnen van lange duur is een onvermijdelijk gevolg van het verouderen dat in patiënten met mellitus diabetes wordt versneld. De behandeling van de gedemineraliseerde deeltjes van de beenmatrijs van 35 week-oude normale ratten lang-Evans met glycoaldehyde, een voorloper van geavanceerde glycationeindproducten, werd gebruikt om de gevolgen te beoordelen van been-matrijs glycation voor het proces van beendifferentiatie. De matrijs werd uitgebroed in fosfaat voor als buffer opgetreden zoute alleen, fosfaat voor als buffer opgetreden zoute bevattende glycolaldehyde, glycolaldehyde plus geavanceerde glycation product-inhibitor aminoguanidine, of glycolaldehyde plus geavanceerde glycation product-inhibitor natriumcyanoborohydride. Glycolaldehyde verhoogde de matrijs geavanceerde inhoud van het glycationproduct zoals die door specifieke fluorescentie wordt gemeten meer dan twee keer, terwijl verbiedende beendifferentiatie meer dan 90% zoals gemeten door 45CaCl2-begrijpen in vivo, alkalische phosphatase niveaus, en histologie. In tegenstelling, verminderde de gelijktijdige incubatie met geavanceerde glycation product-inhibitor aminoguanidine of natriumcyanoborohydride niet alleen fluorescentie tot normaal, maar ook herstelde beendifferentiatie. Voorts werd de remming van beendifferentiatie door glycolaldehyde niet omgekeerd door verdere toepassing van recombinant been morphogenetic eiwit-2. Deze observaties stellen voor dat de vorming van geavanceerde glycationproducten op beenmatrijs zijn capaciteit verandert om beenvorming te veroorzaken, en waarschijnlijk wijzigingen van bandplaatsen voor uittrekbare proteïnen met directe been aanleidinggevende eigenschappen zoals been morphogenetic eiwit-2 impliceert. De verminderde beenvorming verbonden aan het verouderen en diabetes kan, voor een deel, van de vorming van het advancedglycationproduct op matrijsproteïnen resulteren.


Klik om naar de de Stichtingswebsite van de het Levensuitbreiding te gaan


Alle Inhoud Copyright © 1995-2000 door de Stichting van de het Levensuitbreiding