DHEA (DEHYDROEPIANDROSTERONE)

Klik hier om naar de Inhoudstafel te terugkeren

bar

Remming van ' azido-3'deoxythymidine-bestand hiv-1 besmetting 3 door dehydroepiandrosterone in vitro

Biochemie. BIOPHYS. Onderzoek. COMMUN. (De V.S.), 1994, 201/3 (1424-1432)

Het menselijke die immunodeficiency virustype 1 (hiv-1) van patiënten met verworven immunodeficiency syndroom (AIDS) wordt geïsoleerd toont weerstand tegen 3 ' azido-3'-deoxythymidine (AZT) na één of twee jaar van behandeling. AZT heeft ook significante giftige bijwerkingen, verder beperkend zijn gebruik in de therapie van HIV-1-Besmette individuen. Dehydroepiandrosterone (DHEA) is getoond om een breed spectrum van biologische functies mondeling te hebben, bioavailable te zijn en vrij niet-toxisch te zijn. De epidemiologische studies leveren bewijs dat de verminderde serumniveaus van DHEA met de vooruitgang van AIDS in hiv-1 besmetting verwant zijn. DHEA is ook getoond om hiv-1 replicatie in vitro te remmen en hiv-1 reactivering van chronisch besmette cellenvariëteiten te blokkeren. Nochtans, zijn er geen rapporten over de capaciteit van DHEA geweest om de replicatie van AZT-Bestand spanningen van hiv-1 te remmen. Wij onderzochten of DHEA-de behandeling replicatie van AZT-Bestand spanningen van hiv-1 kon remmen. De toevoeging van DHEA aan MT-2 celculturen besmet met of AZT-Gevoelige of AZT-Bestand isolates van hiv-1 resulteerde in dose-dependent remming van HIV-1-Veroorzaakt cytopathic effect en afschaffing van hiv-1 replicatie zoals die door accumulatie van omgekeerde transcriptaseactiviteit wordt gemeten. Bij een concentratie zo laag zoals 50 microM, DHEA AZT-Bestand hiv-1 replicatie meer dan 50 percenten zoals gemeten door cytopathic effect en accumulatie van omgekeerde transcriptaseactiviteit verminderde. Deze studie levert bewijs dat DHEA de replicatie van AZT-Bestand evenals wild-type hiv-1 kan remmen. Aangezien de belangrijkste doelstellingen voor DHEA metabolische en cellulaire signalerende wegen die tot hiv-1 replicatieactivering zijn leiden, zou DHEA tegen multidrug-bestand spanningen van hiv-1 efficiënt moeten zijn. Het gecombineerd met onlangs ontdekte immunoregulatory eigenschappen, stellen vinden dat DHEA replicatie van kan remmen zowel wild-type als AZT- bestand hiv-1 voor dat DHEA in vivo een veel breder spectrum van actie kan hebben dan oorspronkelijk voorzien.



Remming van hiv-1 latentiereactivering door dehydroepiandrosterone (DHEA) en een analogon van DHEA

AIDS ONDERZOEK. GEZOEM. RETROVIRUSES (DE V.S.), 1993, 9/8 (747-754)

De aanvankelijke besmetting met menselijk immunodeficiency virustype 1 (hiv-1) in de meeste individuen resulteert gewoonlijk in de totstandbrenging van een latente of chronische besmetting vóór uiteindelijke vooruitgang naar verworven immunodeficiency syndroom. Hiv-1 kan een latente of blijvende besmetting in sommige t-cellenvariëteiten ook vestigen die minimale constitutieve virusuitdrukking tonen. Nochtans, kan de activering van de t-cellenvariëteiten die tot verbeterd hiv-1 replicatie leiden door antigenen, mitogens, en cytokines (alpha- de factor van de tumornecrose (alpha- TNF-) worden veroorzaakt, interleukin 1, en interleukin-2). Diverse genproducten van andere virussen (htlv-1, HSV, EBV, CMV, HBV, en hhv-6) kunnen hiv-1 lange terminal ook verbeteren herhalen (LTR) - de gedreven activiteit van het verslaggeversgen. Op basis van deze observaties, heeft men voorgesteld dat de reactivering van latente hiv-1 in chronisch besmette t-lymfocyten, monocytes harbored, of macrophages een belangrijke rol in de pathogenese van AIDS speelt. Tot dusver, zijn er geen beschikbare drugs of therapie die bescherming tegen hiv-1 latentiereactivering kunnen bieden. ACH-2, voortgekomen uit een menselijke t-cellenvariëteit (CEM), is chronisch besmet met hiv-1, met lage niveaus van constitutieve virusuitdrukking. ACH-2 kunnen in productieve besmetting door stimulatie van de cellen met 12 worden omgezet - o-tetradecanoylphorbol-13-Acetaat (TPA), (TNF-Alpha-) mitogen of cytokines, of besmetting met HSV. Daarom is cellenvariëteit ACH-2 een goede kandidaat voor het bestuderen van de gevolgen van drugs bij de hiv-1 activering. Eerder, hebben wij gerapporteerd dat DHEA en de synthetische analogons van DHEA bescheiden inhibitors van hiv-1 IIIB-replicatie in de phytohemagglutinin-bevorderde randculturen van de bloedlymfocyt kunnen zijn. Hier rapporteren wij dat DHEA en een synthetisch analogon van DHEA, 8354, hiv-1 latentiereactivering in cellenvariëteit kunnen ook verminderen ACH-2. Het remmende effect is niet toe te schrijven aan cytotoxiciteit van deze drugs. De behandeling met DHEA of 8354 resulteerde in downregulation van hiv-1 latentiereactivering in een TPA- of TNF-alpha--Bevorderde cellenvariëteit ACH-2 zoals die door syncitiumvorming en accumulatie van omgekeerde transcriptaseactiviteit wordt gemeten. De mechanismen van remming zijn niet duidelijk, maar het bewijsmateriaal stelt voor dat de vermindering van activering N-F -N-F-kappaB een rol speelt.



Bewijsmateriaal voor veranderingen in bijnier en testicular steroïden tijdens HIV besmetting

J. VERWORVEN IMMUNE DEFIC. SYNDR. (De V.S.), 1992, 5/8 (841-846)

De serumniveaus van cortisol, progesterone, 17alpha-hydroxyprogesterone, dehydroepiandrosterone (DHEA), DHEA-sulfaat, androstenedione (Delta4), testosteron (t), estrone, en estradiol van HIV + mensen en HIV - de mensen werden bepaald door radioimmunoanalyse. Cortisol, 17alpha-hydroxyprogesterone, en de estroneniveaus van alle HIV + onderwerpen waren 35-55% (p < 0.01), 25-90% (p < 0.01), en hogere 30-50% (p < 0.01), respectievelijk, dan die van controles. Androgen niveaus waren zeer hoog in Centra groepen II en III voor van de Ziektecontrole (CDC) HIV besmetting (DHEA, 85%, p < 0.01; Delta4, 60%, p < 0.01; T, 30%, p < 0.05), maar verminder veel in groep IVC1 en IVC2. De estradiolniveaus waren beduidend opgeheven slechts in groep IVD (50%, p < 0.01) en groep IVC2 (25%, NS). Deze resultaten wijzen erop dat de niveaus van het serumhormoon met HIV besmettingsgroep gecorreleerd zijn. De veranderingen in steroid hormoonconcentraties tijdens de ontwikkeling van HIV besmetting kunnen belangrijke implicaties voor de immune reactie van patiënten hebben. De hoge cortisol en estroneniveaus van alle groepen, de opgeheven androgen niveaus in niet-symptomatische groepen, en lage androgens in AIDS-patiënten kunnen een deel van het complexe netwerk van immunomodulatory factoren vormen.



Dehydroepiandrosterone als voorspeller voor vooruitgang aan AIDS bij niet-symptomatische menselijke immunodeficiency virus-besmette mensen

J. BESMET. DIS. (De V.S.), 1992, 165/3 (413-418)

Steroid hormoondehydroepiandrosterone (DHEA) is gemeld om tegen bepaalde virale besmettingen in dierlijke modellen te beschermen en in vitro een bescheiden inhibitor van de menselijke hiv-1) te zijn besmetting immunodeficiency van het virustype 1 (. De serumdhea niveaus werden bepaald bij 41 niet-symptomatische HIV-1-Seropositieve onderwerpen, die aan AIDS binnen 5 jaar na het ingaan van een cohortstudie, in 41 HIV-1-Seropositieve controles vorderden, die, en in 41 HIV-1-Seronegatieve controles niet-symptomatisch bleven. Bij ingang, DHEA-waren de niveaus hoger in de seronegatieve groep (mediaan, 13.3 nmol/l) dan in of seropositieve nonprogressors (mediaan, 9.2 nmol/l; P = .01) of progressors (mediaan, 7.2 nmol/l; P < .001). DHEA-niveaus in de progressorssimilar5 maanden vóór de diagnose van AIDS waren lager dan de niveaus in nonprogressors na dezelfde follow-up (mediaan, 5.6 versus 8.8 nmol/l; P = .007). DHEA-de niveaus <7 nmol/l en CD4+ de cel tellen <0.5 x 109/l allebei onafhankelijke voorspellers voor ziektevooruitgang bij HIV-1-Besmette mensen bleken te zijn.



Verminderde serumdehydroepiandrosterone wordt geassocieerd met een verhoogde vooruitgang van menselijke immunodeficiency virusbesmetting bij mensen met CD4 celtellingen van 200-499

J. BESMET. DIS. (De V.S.), 1991, 164/5 (864-868)

Dehydroepiandrosterone (DHEA) en zijn interconvertible sulfaatderivaat (dhea-s) zijn menselijke androgene steroïden die zijn gemeld om virale uitdrukking te remmen en met een verminderd risico van kanker geassocieerd. Het verband tussen serumniveaus DHEA en dhea-s en verdere vooruitgang aan AIDS werd onderzocht in een steekproef van menselijk immunodeficiency virus (HIV) - besmette die mensen van de de Gezondheidsstudie van San Francisco Men voor de toekomst sinds 1984 wordt gevolgd. Onder 108 mensen seropositief voor HIV bij studieingang en met CD4 lymfocytentellingen van microl 200-499 24 maanden later, waren de serumdhea niveaus onder de ondergrens van normaal (<180 ng/dl) bij dit later tijdstip vooruitlopend van verdere vooruitgang aan AIDS (relatief gevaar = 2.34; 95% betrouwbaarheidsinterval = 1.18-4.63; P = .01) na het controleren voor hematocrit, leeftijd, en logboek absoluut CD4 celaantal in een evenredig de gevarenmodel van Cox. Dit is de eerste grote prospectieve cohort waarin een endocrinologic variabele is waargenomen om vooruitgang aan AIDS onafhankelijk te voorspellen. Deze observaties, naast recente gegevens in vitro, stellen voor dat DHEA een beschermend effect in HIV besmetting zou kunnen hebben.



Bijnierpuberteit of adrenarche

Andrologie (Frankrijk), 1997, 7/2 (165-186)

Androgens door de bijnieren wordt geproduceerd zijn hoofdzakelijk Deltleft-pijl over juiste pijlsteroïden, eerste dehydroepiandrosterone (DHA) en zijn sulfaat (DHAS die). Bijnierandrogens, zeer hoog bij geboorte, verminderen snel de eerste maanden van leven, die zeer laag van 1 tot 6 -jarig bestaan het blijven. Adrenarche wordt gedefinieerd als veranderingen in het patroon van bijnierafscheidingen die verscheidene jaren vóór het begin van gonadal puberteit voorkomen (gonadarche). De ontwikkelingspatronen van bijnierandrogens verschillen duidelijk onder species en slechts stelt de chimpansee een adrenarche vergelijkbaar met dat van de mens tentoon. Adrenarchebegin bij beide geslachten rond leeftijd 7. De verhoging van DHA/DHAS heeft een eerder abrupt begin en is daarna progressief. Alvorens het begin van gonadarche betekent zijn de niveaus van DHA en DHAS gestegen met ongeveer 10 en 20 respectievelijk vouwen. De prepubertal stijging van de pijl van plasmadeltleft over juiste pijlandrogens gaat van dat van delta4-Androstenedione en hethydroxy delta4-Androstenedione voorkomen die waarschijnlijk in ongeveer dezelfde tijd vergezeld maar zijnd zeer progressief en bescheidener zijn slechts significant voorbij leeftijd 8 bij beide geslachten. Bijnierandrogens blijven tijdens puberteit toenemen. De plasmaniveaus van DHA en DHAS blijven van pubertal stadia 1 tot 5 toenemen en gelijkaardig bij beide geslachten tot leeftijd 15 blijven. In pubertal stadium P5, zijn de plasmadha niveaus gelijkaardig aan dat gezien in jonge volwassenen zonder geslachtsverschil terwijl dat van DHAS in jongens blijft toenemen en beduidend hoger dan in meisjes worden. De ontwikkelingsveranderingen in bijnierandrogen afscheidingen worden ook waargenomen in de reactie op ACTH stimulatie. Hetzij geschat als absolute niveaus of A van reactie, unconjugated de stijging alles bij elkaar bijnierandrogens aan een korte of verlengde ACTH stimulatie, is groter met stijgende leeftijd, zonder geslachtsverschil, en is enigszins gecorreleerd met basisniveaus. De plasmaniveaus van DHAS variëren beduidend niet de 2 uren na een hapinjectie van ACTH (21, 34) maar zijn reactie op (3-dagen) ACTH stimulatie op lange termijn stijgt ook met leeftijd. De morfologische en functionele veranderingen in het cortex doen zich ook tijdens ontwikkeling voor. De brandpuntsontwikkeling van een Zona-reticularis begint bij 5 jaar oud, en progressief wordt ononderbroken. De ontwikkeling van zonareticularis is parallel met de verhoging van bijnierandrogen afscheidingen, en slechts door leeftijd 15 voltooid. Dit gaat van een stijging van hydroxylase 17 en 17.20 desmolaseactiviteit in de bijnieren vergezeld. In een normale timing van fysiologische gebeurtenissen, komt het begin van adrenarche verscheidene jaren vóór het begin van gonadarche, 2-3 jaar in meisjes voor en 3-4 jaar in jongens. Deze relatie sluit niet uit dat de processen onafhankelijke gebeurtenissen zijn. Het begin van adrenarche wordt en gonadarche gescheiden namelijk in een verscheidenheid van wanorde van seksuele rijping. De bijnierandrogen afscheidingen zijn onder de controle van ACTH, zoals die door een reeks observaties worden getoond. Nochtans, heeft de specifieke verhoging van bijnierandrogen afscheidingen tijdens ontwikkeling zonder enige opspoorbare verandering in ACTH stimulatie, de scheiding tussen adrenarche en gonadarche in verscheidene voorwaarden, geleid om te stipuleren dat de biochemische differentiatie van zonareticularis de actie van een <<adrenal factor>> naast ACTH kan vereisen. Onder de voorgestelde <<trophic>> factoren van bijnierandrogen afscheiding, worden LH/FSH en de oestrogenen niet meer verondersteld om worden geïmpliceerd. Het bewijsmateriaal voor het bestaan van een afzonderlijk en specifiek slijmachtig corticaal androgen-bevorderend hormoon (CONTANT GELD) is nog niet overtuigend. Prolactin, met betrekking tot voedingsstatus, kan de activiteit van bijnierhydroxysteroidsulfotransferase bevorderen. Functionele zonale theory>> is aantrekkelijk, maar het verklaart niet waarom de veranderingen in bijnierandrogens zich op een bepaalde leeftijd voordoen. Tot slot stelt het voorkomen van familiegevallen van voorbarige pubarche, de studie van de veranderingen in bijnierandrogens in monozygotic of dizygotic tweelingen en de observatie dat in idiopathische vertraagde puberteit de vertraging in adrenarche slechts één deel van de algemene groei en een ontwikkelingsvertraging is, sterk voor dat de rijping van het cortex, op zijn minst voor een deel, door genetische factoren wordt geregeld. Het fysiologische belang van bijnierandrogens blijft een kwestie van controverse. Het klassieke „dogma“ dicteert dat bijnierandrogens van schaam- haarontwikkeling de oorzaak zijn. Men heeft ook voorgesteld dat zij tot de somatische groei of epiphyseal vordering in kinderjaren bijdragen. Dit is hoofdzakelijk gebaseerd op de observatie dat voorbarige adrenarche van voorbarige pubarche, lange gestalte en geavanceerde beenleeftijd vergezeld gaat. Nochtans, verzekert de adequate androgen afscheiding alleen geen normale seksuele haarontwikkeling in vele patiënten met gonadal dysgenesis. Voorts in kinderen met een gebrek of een vertraagde adrenarche behandeling op lange termijn met DHAS bij dosering zoals om normale die niveaus voor leeftijd te herstellen, er niet in om is geslaagd om de groei van seksueel haar of om het even welke verandering in groeipercentage, de snelheid van de beenrijping te veroorzaken, of puberteit vooruit te gaan. Hoewel de nieuwe hypothesen de mening goedkeuren dat Deltleft-de pijl over juiste pijl-androgens, in het bijzonder Deltleft-pijl over juiste pijl-androstenediol, sommige kenmerkende eigenschappen van oestrogenen heeft, moet nog de fysiologische rol van bijnierandrogens, eventueel, worden gevestigd. DHAS kan goed slechts een prohormone zijn. Er is ruim bewijsmateriaal dat alle weefsels actieve sulfatases die het in DHA omzetten bezitten, stervormig met hoogte keer me om. Het beleid van DHA aan proefdieren heeft gunstige gevolgen voor diverse endocrien-metabolische parameters, verbeterde immunoprotective functies en verminderde carcinogenese getoond. DHA verhindert diabetes in genetisch diabetes en zwaarlijvige muizen. Het belang van experimentele bevindingen in vivo wordt en in vitro onderstreept door epidemiologische gegevens aantonen die dat de lage DHA-niveaus met verhoogde cardiovasculaire morbiditeit bij mannen, borstkanker in vrouwen en een daling in immune bekwaamheid gecorreleerd zijn. De menselijke studies zijn op het ogenblik controversieel. Het blijft mogelijk dat DHAS-kankerrisico van de invloedsborst vroeger in het leven, en/of dat er complexere interactie met andere hormonen of intracellular metabolisme van DHA/DHAS zijn. De weefselconcentraties van DHAS kunnen namelijk belangrijk zijn aangezien het onrechtstreeks via zijn metabolisme in estradiol of andere steroïden kan handelen. De verdere studies op lange termijn zijn nodig om te besluiten of DHA/DHAS een de jeugdfontein zijn.



Rol van glucose-6-fosfaat dehydrogenase remming in de antiproliferative gevolgen van dehydroepiandrosterone voor de menselijke cellen van borstkanker

Brits Dagboek van Kanker (het Verenigd Koninkrijk), 1997, 75/4 (589-592)

De epidemiologische en experimentele studies suggereren dat dehydroepiandrosterone (DHEA) een beschermend effect tegen borstkanker uitoefent. Men heeft voorgesteld dat de niet-concurrerende remming van glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tot antitumour actie van DHEA bijdraagt. Wij evalueerden de gevolgen van DHEA voor G6PD activiteit en voor de proliferatie in vitro van twee menselijke cellenvariëteiten van borstkanker, mcf-7 (steroid receptorpositief) en mda-mb-231 (steroid negatieve receptor), in een serum-free analyse. DHEA-remming van G6PD werd slechts gevonden om bij concentraties hierboven in microM voor te komen 10; bij deze hoge concentraties, was de de groeikromme parallel met de kromme van de enzymremming in beide cellenvariëteiten. In tegenstelling, bij concentraties in de de concentratiewaaier in vivo van het borstweefsel, noch was de celgroei noch de enzymactiviteit geremd. De resultaten slaagden er niet in om de vemeende anti-tumour actie van DHEA betreffende borstkanker door G6PD remming te bevestigen, aangezien de enzymblokkade slechts bij farmacologische concentraties van de steroïden duidelijk wordt.



Chemoprevention door dieetdehydroepiandrosterone tegen bevordering/progressi op fase van radiation-induced borsttumorigenesis bij ratten

Dagboek van Steroid Biochemie en Moleculaire Biologie (het Verenigd Koninkrijk), 1995, 54/12 (47-53)

Toen de zwangere ratten ontvingen geheel lichaamsstraling met cGy gammastraal 260 bij dag 20 van zwangerschap, en toen met een diethylstilbestrol (DES) korrel voor een experimentele periode van 1 jaar onder het voeden van een controledieet werden geïnplanteerd, werd een hoge weerslag (96.2%) van borsttumors waargenomen. Het beleid van dieet 0.6% dehydroepiandrosterone (DHEA) samen met DES implantation verminderde beduidend de weerslag (35.0%) van borsttumors. De eerste verschijning van tastbare tumors in de DHEA-Gevoede groep was 4.5 maanden later dan dat in de controlegroep. Voor verduidelijking van het mechanisme van de chemopreventive actie, maten wij hormoonniveaus in het serum van DHEA-Gevoede ratten. Bij de DHEA-dieetratten, overschreed de concentratie van estradiol-17beta, door ongeveer 6 vouwen, dat bij de controleratten, terwijl de niveaus van progesterone en prolactin door 30 en 45%, respectievelijk, interessant waren verminderd, DHEA voedend verhinderde DES-Veroorzaakte hypertrofie van slijmachtige klieren en DES-Veroorzaakt hoog niveau van prolactin in slijmachtige die klieren door immunohistochemical studies worden ontdekt, maar bevorderde de ontwikkeling van borstdieklieren meer dan dat bij controleratten met alleen DES worden behandeld. Deze bevindingen stellen voor dat DHEA een machtige preventieve activiteit tegen de bevordering/vooruitgangsfase van radiation-induced borsttumorigenesis heeft. Het mechanisme van chemoprevention door verandering van endocrinologisch milieu wordt besproken.



Preventie door dehydroepiandrosterone van de ontwikkeling van borstdiecarcinoom door 7.12 dimethylbenz (a) anthracene (DMBA) wordt veroorzaakt bij de rat

BORSTkanker ONDERZOEK. BEHANDEL. (De V.S.), 1994, 29/2 (203-217)

De concentratie van het sulfaat van serumdehydroepiandrosterone (dhea-s) zijn en DHEA-dalingen duidelijk tijdens het verouderen, en de lage doorgevende niveaus van DHEA geassocieerd met een hogere frekwentie van borstkanker in vrouwen. Gebruikend 7.12 - dimethylbenz (a) anthracene (DMBA) - veroorzaakt borstcarcinoom bij de rat als model, hebben wij het effect van stijgende die serumniveaus van DHEA bestudeerd van Silastic implants op de weerslag van deze tumors bij de rat worden vrijgegeven. De behandeling met stijgende dosissen die DHEA tot serumdhea niveaus vergelijkbaar leiden met die waargenomen in normale volwassen vrouwen (7.1plus of minus0.6 NM en 17.5plus of minus1.1 NM) veroorzaakte een progressieve remming van tumorontwikkeling van 68% dragende tumors in controledieren aan 22% en 11%, respectievelijk. Het gemiddelde tumorgebied per rat verminderde van 2.81 cm2 in intacte controledieren aan 0.96 en 0.09 die cm2 in de groepen met dezelfde dosissen DHEA worden behandeld, respectievelijk. De onderhavige gegevens wijzen erop dat de doorgevende niveaus van DHEA gelijkend op die gevonden in normale volwassen premenopausal vrouwen een machtig remmend effect op de ontwikkeling van DMBA-Veroorzaakte borsttumors bij de rat uitoefenen, waarbij de mogelijkheid van een nieuwe en meer fysiologische benadering voor de preventie van borstkanker wordt voorgesteld in vrouwen.



Verhouding van serumdehydroepiandrosterone (DHEA), DHEA-sulfaat, en 5 androstene-3beta, 17beta-diol aan risico van borstkanker in postmenopausal vrouwen

Kankerepidemiologie Biomarkers en Preventie (de V.S.), 1997, 6/3 (177-181)

Het laboratoriumbewijsmateriaal stelt een rol voor dehydroepiandrosterone (DHEA) en zijn metabolite voor 5 androstene-3beta, 17beta-diol (ADIOL) in de borsttumorgroei. Het serum DHEA is ook betrekking gehad op borstkanker in postmenopausal vrouwen, maar de verhouding van ADIOL aan risico is niet eerder geëvalueerd. Om de verhouding van serum DHEA, zijn sulfaat (DHEAS), en ADIOL, met het risico van borstkanker in postmenopausal vrouwen te beoordelen, voerden wij prospectieve genestelde een geval-controle studie uit gebruikend serum van Colombia, MO Breast Cancer Serum Bank. De gevallen omvatten 71 gezonde postmenopausal vrijwilligers die vervangings geen oestrogenen nemen toen zij bloed schonken en wie met borstkanker tot 10 jaar later werden gediagnostiseerd (mediaan, 2.9 jaar). Twee willekeurig geselecteerde controles, die ook en nemend geen oestrogenen postmenopausal waren, werden aangepast aan elk geval op nauwkeurige leeftijd, datum (plus of minus1-jaar), en tijd (plus of minus2 h) van bloedinzameling. De significante (tendens P = 0.02) gradiënten van stijgend risico van borstkanker werden waargenomen voor het verhogen van concentraties van DHEA en ADIOL, en de vrouwen de van wie serumniveaus van deze hormonen in de hoogste kwartielen waren waren op een beduidend opgeheven risico in vergelijking met die in het laagst; hun risicoverhoudingen waren 4.0 (95% betrouwbaarheidsinterval (ci), 1.3 - 11.8) en 3.0 (95% ci, 1.0-8.6), respectievelijk. De verhouding van DHEAS aan borstkanker was minder verenigbaar, maar de vrouwen de van wie serumdheas concentratie ook in het hoogste kwartiel was stelden een beduidend opgeheven risicoverhouding van 2.8 (95% ci, 1.1-7.4) tentoon. De resultaten van deze prospectieve studie steunen een rol voor bijnierandrogens, DHEA, DHEAS, en ADIOL in de etiologie van borstkanker.



DHEA: een hormoon met veelvoudige gevolgen.

Van Curropin Obstet Gynecol (VERENIGDE STATEN) Oct 1996, 8 (5) p351-4

Dehydroepiandrosterone (DHEA) en het DHEA-Sulfaat (DHEAS) vertegenwoordigen belangrijkste die androgens door de bijnier wordt afgescheiden. Diverse functies met inbegrip van metabolische, immune, en cognitieve gevolgen zijn toegeschreven aan deze steroïden en hier herzien. Aangezien de niveaus van DHEA met algemene goede gezondheid correleren, en het verouderen met een daling in de afscheiding van deze steroïden wordt geassocieerd, heeft een groeiende rente in vervanging van DHEA in bejaarde mensen zich ontwikkeld. De bevindingen van recente studies van vervanging van DHEA in bejaarde mensen worden besproken.



Androgen vervangingstherapie in vrouwen: mythen en werkelijkheid.

Van int. J Fertil de Nagel (VERENIGDE STATEN) juli-Augustus Van de menopauze 1996, 41 (4) p412-22

De laatste jaren, is veel aandacht geleid bij het potentieel van androgen vervanging in de vrouw van de menopauze. De testosteron(t) vervanging, in diverse vormen, wordt wijd gebruikt. Nochtans, ontbreekt het bewijsmateriaal voor een diepgaande t-deficiëntiestaat met natuurlijke overgang. Is de gegevens bevestigende doeltreffendheid ook karig, en de bijwerkingen zijn aangetoond met verlengde therapie. Bijnierandrogens, dehydroepiandrosterone (DHEA) en dehydroepiandrosteronesulfaat (dhea-s), ook in tegenstelling aan T, daling wezenlijk met leeftijd. De voorbereidende studies die vervanging van physiologic niveaus van DHEA impliceren hebben sommige mogelijke voordelen aangetoond: verhoging van het immuunsysteem en verhoging van de as van het de groeihormoon. Nochtans, zijn de proeven op lange termijn niet tot op heden uitgevoerd, zo blijft deze modaliteit van androgen vervanging in het koninkrijk van klinisch onderzoek. De ovariale en bijnierandrogen vervanging in de vrouwen van de menopauze, terwijl theoretisch het een beroep doen, blijft onvolmaakt tot op heden en zou oordeelundig moeten worden gebruikt, al dan niet.



Aromatase in beencel: Vereniging met osteoporose in postmenopausal vrouwen

Dagboek van Steroid Biochemie en Moleculaire Biologie (het Verenigd Koninkrijk), 1995, 53/16 (165-174)

Om de mogelijke actie van bijnierandrogen op beencel te verduidelijken, werden het bestaan, de kenmerken en de verordening van aromatase in menselijke osteoblast-als osteosarcoomcellen (HOS) en primaire beschaafde osteoblast-als cellen van normale menselijke beenderen (HO) onderzocht in deze studie. De significante positieve correlatie tussen been minerale dichtheid (BMD) en het sulfaat van serumdehydroepiandrosterone (dhea-s) werd gevonden in 120 postmenopausal vrouwen (51-99 jaar oud) maar geen correlatie werd gezien tussen BMD en serumestradiol (E2). In ondergroepsanalyse, werden de sterk positieve correlatie van serum dhea-s en estrone (E1) met BMD waargenomen in postmenopausal vrouwen van minder dan 69 jaar oud. Het beleid van DHEA aan ovariectomized rat verhoogde beduidend BMD en verminderde relatief osteoid volume in dijbeen. Deze bevindingen in vivo stelden sterk voor dat serum bijnierandrogen in oestrogeen in randorgaan kan worden omgezet, vooral, osteoblast en belangrijke steroïden zijn om BMD te handhaven. (3H) DHEA werd omgezet in (3H) androstenedione en (3H) androstenedione (3H) estrone in primaire beschaafde menselijke osteoblast. Osteoblast-als cellen getoond aromataseactiviteit, en duidelijk K (m) en (maximum) V waren 4.74 plus of minus 0.78 NM (beteken plus of minus BR, n = 3) en 0.83 plus of minus 0.79 fmol/mg protein/h voor HOS, en 4.6 plus of minus 2.9 NM en 279 plus of minus 299 fmol/mg protein/h (beteken plus of minus BR, n = 19) voor HO, respectievelijk. De aromataseactiviteit werd beduidend verhoogd met dexamethasone op een dose-dependent manier. De omgekeerde transcriptie-polymerase kettingreactieanalyse openbaarde dat dexamethasone het afschrift van P450 het gen (van AROM) verhoogde. De osteoblast-specifieke promotors werden ook bepaald. Dexamethasone en 1alpha, 25dihydroxyvitamin D3 verbeterden synergistically aromataseactiviteit en P450 (AROM) mRNA uitdrukking. Deze resultaten tonen aan dat bijnierandrogen, DHEA, wordt omgezet in E1 in osteoblast door P450 (AROM) die positief door glucocorticoid en 1alpha wordt geregeld, 25dihydroxyvitamin D3 en belangrijk om BMD in 6 aan 7de decennium, na overgang te handhaven.



3beta-hydroxysteroid dehydrogenase/isomerase en aromataseactiviteit in primaire culturen van het ontwikkelen van gestreepte vink telencephalon: Dehydroepiandrosterone als substraat voor synthese van androstenedione en oestrogenen

Algemene en Vergelijkende Endocrinologie (de V.S.), 1996, 102/3 (342-350)

3beta-hydroxysteroid dehydrogenase/Deltleft-de pijl over juiste isomerase pijl-Delta4 (3beta-HSD) werd activiteit in primaire gescheiden die celculturen gemeten van telencephalons van het ontwikkelen van gestreepte finches worden voorbereid. 3beta-HSD de activiteit werd bevestigd nadat de culturen met (7-3H) pregnenolone (Preg) werden uitgebroed of (1.2.6.7 - 3H-) dehydroepiandrosterone (DHEA) en 3H-progesterone (Prog) en 3H- androstenedione (VE) werd ontdekt in het middel. De productidentiteit werd bevestigd door herkristallisaties en door HPLC analyse. Toen DHEA als substraat dat werd gebruikt, werden 3H-estradiol en 3H-estrone ook ontdekt in het cultuurmiddel, vermoedelijk uit de aromatisatie van 3H-VE of 3H-t wordt afgeleid uit 3H-DHEA wordt veroorzaakt. Om dit idee te testen, werden de culturen uitgebroed met 3H-DHEA samen met radioinert VE of met fadrozolehcl, een machtige en specifieke aromataseinhibitor. In aanwezigheid van radioinert VE, steeg 3H-VE maar metabolites van 3H-VE verminderden in de media; in aanwezigheid van fadrozole, verminderden de 3H-oestrogenen maar 3H-VE en zijn androgene metabolite 3H-5beta- androstanedione stegen. Deze gegevens tonen activiteit 3beta-HSD in de zangvogelhersenen aan. De aanwezigheid van Prog en estradiol in deze culturen stellen voor dat Preg en DHEA potentieel als substraten voor de uiteindelijke vorming van actieve geslachtssteroïden in de zangvogel kunnen dienen telencephalon.



Abnormale productie van androgens in vrouwen met borstkanker

ONDERZOEK TEGEN KANKER. (Griekenland), 1994, 14/5 B (2113-2117)

Twee lange en brede stromen van medische literatuur, van de jaren '50 hebben tot op heden het bestaan van twee niet verwante abnormaliteiten van androgen productie in vrouwen met borstkanker gevestigd: Men is de genetisch bepaalde aanwezigheid van subnormale productie van bijnierandrogens (d.w.z. DHEA en DHEAS) in vrouwen met premenopausal borstkanker en hun zusters, die op verhoogd risico voor borstkanker zijn: Andere is bovenmatige productie van testosteron, van ovariale oorsprong, in ondergroepen van vrouwen met of premenopausal of postmenopausal borstkanker en vrouwen met atypische borst-buis hyperplasia, die op verhoogd risico voor borstkanker zijn; samen met hypertestosteronism, zijn er vaak chronische anovulation in de premenopausal patiënten. De combinatie van ovariale hypertestosteronism en chronische anovulation is kenmerkend van het polycystic eierstoksyndroom en in vrouwen met buik („androïde“) zwaarlijvigheid vaak ook gezien; zowel zijn PCOS als de buikzwaarlijvigheid gekend om door zeer riskant voor postmenopausal kanker worden gekenmerkt. De opgeheven testosteronniveaus en de hogere niveaus van insuline, igf-I, en igf-II die in PCOS en buikzwaarlijvigheid worden gezien konden de ontwikkeling van borstkanker op verscheidene manieren goedkeuren, die het aangetoonde experimenteel binden van testosteron aan kankercellen die testosteronreceptoren, met directe stimulatie dragen is geweest; intratissular aromatisatie van testosteron aan estradiol, met stimulatie van oestrogeen-gevoelige cellen; stimulatie van de productie van epitheliaale de groeifactor (EGF) door testosteron, met direct mitogenic effect van EGF op kankercellen; stimulatie van aromatase door insuline en igf-I; directe mitogenic stimulatie van kankercellen door insuline, igf-I, en igf-II; en stimulatie door IGF-I en igf-II van de intratissular vermindering van estrone aan estradiol. Aangezien PCOS waarschijnlijk grotendeels genetisch wordt bepaald, en de buikzwaarlijvigheid ook kan zijn, kan hypertestosteronism van deze voorwaarden een tweede genetisch bepaalde hormonale risicofactor voor borstkanker vertegenwoordigen.



Dehydroepiandrosterone antiestrogenic actie door androgen receptor in mcf-7 de menselijke cellenvariëteit van borstkanker

ONDERZOEK TEGEN KANKER. (Griekenland), 1993, 13/6 A (2267-2272)

De mogelijke mechanismen van het remmende effect van dehydroepiandrosterone (DHEA) werden op de oestrogeen-veroorzaakte groei van mcf-7 menselijke cellen van borstkanker onderzocht. Het stoornis van metabolische wegen via de remming van glucose-6 dehydrogenase (G6PD) activiteit was uitgesloten: G6PD de activiteit in homogenate mcf-7 werd verminderd door DHEA slechts bij een zeer hoge concentratie (microM 50) terwijl geen remmende actie betreffende de enzymactiviteit werd ontdekt toen DHEA bij de antimitotic concentraties werd toegevoegd (0.02-0.5 microM). Een steroid receptor bemiddeld effect werd onderzocht: DHEA zou of androgen receptoren (AR) kunnen activeren of gedeeltelijk E2 verplaatsen van oestrogeenreceptor (ER). Zuivere antiandrogens Flutamide en Hydroxyflutamide keerden het remmende effect van DHEA op de mcf-7 celgroei om, terwijl zowel nonsteroidal oestrogeendiethylstilbestrol als antiestrogen Tamoxifen ondoeltreffend waren. De resultaten tonen aan dat de activering van AR een centrale rol in de remmende actie van DHEA op de e2-Veroorzaakte groei mcf-7 speelt.



Dehydroepiandrosterone en ziekten van het verouderen

Drugs en het Verouderen (Nieuw Zeeland), 1996, 9/4 (274-291)

Dehydroepiandrosterone (DHEA; prasterone) is een belangrijk bijnierhormoon zonder goed toegelaten functie. In zowel dieren als mensen, komen de lage DHEB-niveaus met de ontwikkeling van de een aantal problemen om te verouderen voor: immunosenesence, verhoogde mortaliteit, verhoogde frekwentie van verscheidene kanker, verlies van slaap, verminderd gevoel van welzijn, osteoporose en atherosclerose. DHEA-vervanging in oude muizen normaliseerde beduidend immunosenescence, voorstellend dat dit hormoon een belangrijke rol in het verouderen en immune regelgeving in muizen speelt. Op dezelfde manier osteoclasts en de lymfecellen werden bevorderd door DHEA vervanging, een effect dat osteoporose kan vertragen, steunen de Recente studies niet de oorspronkelijke suggestie dat de lage serumdhea niveaus met de ziekte van Alzheimer en andere vormen van cognitieve dysfunctie in de bejaarden worden geassocieerd. Aangezien DHEA energiemetabolisme moduleert, zouden de lage niveaus moeten lipogenesis en gluconeogenesis beïnvloeden, die het mellitus risico van diabetes en verhogen hartkwaal. De meeste gevolgen van DHEA-vervanging zijn geëxtrapoleerd van epidemiologische of dierlijke modelstudies, en gemoeten in menselijke proeven, Studies worden getest die in mensen tonen hoofdzakelijk geen giftigheid van DHEA-behandeling bij dosering die serumniveaus herstelt, met bewijsmateriaal van normalisatie in sommige het verouderen fysiologische systemen zijn uitgevoerd. Aldus, DHEA-kan de deficiëntie de ontwikkeling van sommige ziekten bevorderen die in de bejaarden gemeenschappelijk zijn.



Gevalrapport: verbetering van insulineweerstand in diabetes met dehydroepiandrosterone.

Am J Med Sci (VERENIGDE STATEN) Nov. 1993, 306 (5) p320-4

In hyperandrogenic wijfjes, kan de verhouding van dehydroepiandrosterone (DHEA) aan testosteron een belangrijke determinant van insulinegevoeligheid zijn. Deze studie impliceerde veranderingen in insulinegevoeligheid en glucosemetabolisme met therapeutische manipulatie van DHEA (s)/testosteron in een vrouwelijke patiënt met niet-insuline-afhankelijke diabetes en hyperandrogenism. De therapeutische interventie omvatte de behandeling van één maand met 0.25 mg-dexamethasone bij bedtijd en dexamethasone + DHEA van één maand. De insulinegevoeligheid en de glucosetolerantie werden beoordeeld before and after elk behandelingsregime door te onderzoeken: 1) vastende en mondelinge van de de testglucose en insuline van de glucosetolerantie niveaus, 2) hypoglycemic reactie op intraveneuze insuline, en 3) de receptorband van de erytrocietinsuline. Met alleen dexamethasone, werden DHEAS, het testosteron, en hun verhouding verminderd met een bijkomende verhoging (30%) van de mondelinge niveaus van de de testinsuline van de glucosetolerantie en een daling (33%) van de band van de erytrocietinsuline. Met DHEA + verhoogde dexamethasone, de verhouding van DHEAS/testosterone 16 vouwen samen met een duidelijke verbetering van insulinegevoeligheid, zoals die door een meer dan 30% vermindering van de vastende en mondelinge niveaus van de de testinsuline van de glucosetolerantie wordt bepaald, een drievoudige stimulatie van het tarief van glucoseverdwijning met intraveneuze insuline, en een 30% verhoging van insulineband. DHEA verbeterde insulinegevoeligheid en verminderde de vastende en mondelinge niveaus van de de testglucose van de glucosetolerantie en verbeterde de diabetesstaat. De verhouding van DHEAS/testosterone is een belangrijke regelgever van insulinegevoeligheid en glucosetolerantie en die DHEA-therapie kan in de behandeling van bepaalde vormen van insulineweerstand voordelig zijn.



Therapeutische gevolgen van dehydroepiandrosteronemetabolites in de muizen van de diabetesmutant (C57BL/KsJ-db/db).

Endocrinologie (VERENIGDE STATEN) Juli 1984, 115 (1) p239-43

Dehydroepiandrosterone (DHEA) bij 0.4% in het dieet wordt gevoed is gekend om sterke antihyperglycemic gevolgen diabetes (db/db) muizen die in van C57BL/KsJ uit te oefenen de genetisch. Drie van de belangrijkste metabolische producten van DHEA; DHEA-sulfaat, alpha--hydroxyetiocholanolone (alpha--ET), en bètahydroxyetiocholanolone (bèta-ET) wanneer gevoed bij 0.1% in het dieet, en één vemeend product, verhinderde bèta-estradiol 17, wanneer gevoed bij 0.005% ook de ontwikkeling van strenge diabetes terwijl het hebben van weinig effect op de hoeveelheid gegeten voedsel of het tarief van gewichtsaanwinst. Toen de suboptimale dosissen (5-20 microgrammen/week) estradiol in combinatie met diëten ingespoten werden die of bevatten alpha--ET of bèta-ET, het duidelijke het versterken effect werd genoteerd, normalisatie van de hyperglycemie die met zo klein wordt veroorzaakt zoals 0.025% van bèta-ET en 0.05% van alpha--ET. De capaciteit van etiocholanolones om eilandjeintegriteit te handhaven en de ontwikkeling van de meeste diabetessymptomen te verhinderen stelt voor dat deze metabolites slechts geen inactieve eindproducten van steroid metabolisme zijn, maar als dusdanig fysiologische effectors zijn.



Diabetes en bijnierziekte.

Van Baillieresclin Endocrinol Metab (ENGELAND) Oct 1992, 6 (4) p829-47
De wanorde van het cortex en het merg kan in mellitus glucoseonverdraagzaamheid of openlijke diabetes resulteren. Het syndroom van Cushing, door bovenmatige afscheiding van glucocorticoids wordt gekenmerkt, schaadt hoofdzakelijk glucosetolerantie door insulineweerstand op het post-receptorniveau te veroorzaken dat. Anderzijds, schaden phaeochromocytoma en hyperaldosteronism, via de respectieve acties van catecholamines en hypokalaemia op de alvleesklier- bèta-cel, hoofdzakelijk glucosetolerantie door insulineversie te remmen. De glucoseonverdraagzaamheid verbonden aan deze bijnierwanorde is gewoonlijk slechts mild om zich in strengheid te matigen. De duidelijke hyperglycemie, glycosuria, en polyuria zijn ongewoon en ketosis is zeldzaam. Voorts zijn de recente mellitus complicaties van diabetes duidelijk ongewoon in patiënten met deze wanorde, en de prognose voor morbiditeit en dood is gewoonlijk dat van de onderliggende ziekte en niet dat van mellitus diabetes. De geschade die glucosetolerantie door alle drie van deze bijnierwanorde wordt veroorzaakt gewoonlijk retur

in dierlijke modellen van toepassing op de mens zal blijken. (99 Refs.)



Dehydroepiandrosterone, dehydroepiandrosteronesulfaat, zwaarlijvigheid, taille-heup verhouding, en noninsulin-afhankelijke diabetes in postmenopausal vrouwen: de rancho Bernardo Study.

J Clin Endocrinol Metab (VERENIGDE STATEN) Januari 1996, 81 (1) p59-64

Dehydroepiandrosterone (DHEA) en van het dehydroepiandrosteronesulfaat (DHEAS) niveaus werden bepaald in ochtendspecimens van 659 vastende postmenopausal vrouwen die oestrogeentherapie of geen antidiabetic medicijn gebruikten. Alle vrouwen hadden de gezamenlijke mondelinge tests van de glucosetolerantie en metingen van de index van de lichaamsmassa (BMI) en taille-heup verhouding (WHR). DHEA-niveaus werden zwak en omgekeerd geassocieerd met BMI maar niet met de tolerantiestatus van WHR of van de glucose. DHEAS-niveaus werden niet geassocieerd met BMI maar positief geassocieerd met WHR, diabetes, en werden schaadden glucosetolerantie. In analyses of gelaagd door WHR worden aangepast, werd de DHEAS-vereniging met abnormale koolhydraattolerantie verminderd maar nog onafhankelijk van vette distributie die. Omdat dit een studie in dwarsdoorsnede was, was het niet mogelijk om te bepalen of DHEAS-de niveaus door centrale zwaarlijvigheid of vice versa werden verhoogd. Minstens, stellen deze gegevens sterk voor dat de positieve vereniging van DHEAS met zowel centrale zwaarlijvigheid als abnormale glucosetolerantie niet de thesis steunt die DHEAS tegen diabetes of zwaarlijvigheid in oudere vrouwen beschermen zoals door dierlijke studies was gesuggereerd.



[Geïsoleerde gonadotropin deficiëntie en secretorische discrepantie van cortisol en bijnierandrogen door hemochromatosis secundair aan aangeboren dyserythropoietic bloedarmoede]

Januari 1994, 70 (1) p57-64 Nippon van Naibunpi Gakkai Zasshi (JAPAN) 20

Een 37 yr-old vrouw werd toegelaten aan het ons ziekenhuis voor mellitus evaluatie van diabetes, levercirrose en primair amenorrhea. De serologische en hematological onderzoeken openbaarden dat zij aan hemochromatosis secundair aan aangeboren dyserythropoietic die bloedarmoede (CDA) leed, door ondoeltreffende hematopoiesis en erythropoietic dysplasie wordt gekenmerkt. Het ijzerdeposito werd voorgesteld door MRI op de alvleesklier, de lever en de slijmachtige klier. De endocrinologische onderzoeken toonden aan dat zij gonadotropin deficiëntie en ovariale mislukking had geïsoleerd, resulterend in hypogonadotropic hypogonadism. Bovendien ondanks normale reacties van serumcortisol en plasmaaldosterone op ACTH en furosemide-zichbevindende tests, respectievelijk, antwoordde serumdehydroepiandrosterone (DHEA) slecht aan ACTH test, die selectieve schade van zonareticularis voorstellen in adrenocortical steroidogenesis in samenwerking met hemochromatosis.



Verbeterde adrenocortical activiteit als bijdragende factor aan diabetes in hyperandrogenic vrouwen.

Metabolisme (VERENIGDE STATEN) Mei 1994, 43 (5) p584-90

De hoge weerslag van niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus (NIDDM) in vrouwen met polycystic ovariaal syndroom (PCO) wordt verondersteld om secundair aan de insulineweerstand voor te komen verbonden aan hun androgenicity. In de huidige studie, hebben wij de interrelaties tussen glucosetolerantie, androgenicity, en diverse parameters in vivo en in vitro van insulinegevoeligheid in 11 zwaarlijvige PCO-patiënten met NIDDM, 14 PCO-patiënten zonder diabetes, en 14 weight-matched controles onderzocht. Beide groepen PCO-patiënten waren hypertestosteronemic, hyperinsulinemic, en insuline-bestand wanneer vergeleken met een groep weight-matched controles. Nochtans, PCO-verschilden de patiënten met NIDDM van die zonder diabetes in zoverre dat zij basis en corticotropin-bevorderde bijniersteroïden hadden opgeheven (cortisol, dehydroepiandrosterone [DHEA], dehydroepiandrosteronesulfaat [DHEAS]). De hyperglycemie van onze diabetespatiënten werd niet betrekking gehad op hun opgeheven testosteronniveaus of op hun graad van insulineweerstand, maar beduidend en werd positief gecorreleerd met bijnierhypersecretie, die op zijn beurt met postreceptortekorten in insulineactie werd geassocieerd. Deze bevindingen zouden voorstellen dat de verbeterde adrenocortical activiteit kan een belangrijke factor zijn die aan de ontwikkeling van NIDDM in vrouwen met PCO ten grondslag liggen.



Bijnier steroid en adrenocorticotropin de reacties op menselijke corticotropin-bevrijdt hormoonstimulatie test in adolescenten met type I mellitus diabetes.

Metabolisme (VERENIGDE STATEN) Sep 1993, 42 (9) p1141-5

Om te bepalen of de abnormaliteiten van hypothalamic-slijmachtig-bijnierasfunctie in type I mellitus diabetes voorkomen, corticotropin, werden cortisol, hydroxyprogesterone 17 (17-OHP), androstenedione (d4-a), dehydroepiandroste rone (DHEA), en DHEA-sulfaat (DS) niveaus gemeten na een intraveneuze (iv) injectie van 1 menselijk corticotropin-bevrijdt van microgram/kg hormoon (CRH) bij diabetesadolescenten en normale onderwerpen van vergelijkbare leeftijd. CRH veroorzaakte een verenigbare verhoging van de niveaus van het corticotropinbloed die in de twee groepen vergelijkbaar was. In tegenstelling, zowel waren de basislijn als de bevorderde cortisol concentraties groter in diabetespatiënten. De niveaus van 17-OHP stegen na CRH-beleid, en de omvang van verhoging was gelijkaardig bij alle onderwerpen. De stimulatie met CRH bepaalde een verminderde geïntegreerde die DS-reactie in diabetici met normale onderwerpen met een verschillend patroon van de hormoonafscheiding wordt vergeleken, terwijl geen verschillen in concentraties d4-a tussen de twee groepen werden ontdekt. DHEA-de serumniveaus van onderwerpen van beide groepen ondergingen gelijkaardige veranderingen na beleid van CRH. Samenvattend, hebben de patiënten met type I diabetes een afzonderlijke reactie van bijniersteroïden op CRH-stimulatie die van corticotropinafscheiding onafhankelijk schijnt te zijn. Dit fenomeen zou op een direct effect van insuline op enzymsystemen betrokken bij de biosynthetische weg van bijniersteroïden of, alternatief, op een intra-bijniercrh/corticotropin-mechanisme kunnen worden betrekking gehad handelend op het cortex op een paracrinemanier.



[Dehydroepiandrosterone. Renaissance na 13 jaar]

Van Cas Lek Cesk (TSJECHO-SLOWAKIJE) 8 Sep 1989, 128 (37) p1157-60

DHEA, een steroid voorloper van androgens en oestrogenen heeft ook een remmend effect op verscheidene enzymen, namelijk op bèta-hydroxylase 11, NADH oxydase en glucose 6 fosfaatdehydrogenase. De laatstgenoemde is het tarief die enzym van de cyclus van het pentosefosfaat beperken. Deze metabolische weg voorziet de cellen van de extramitochondrial fosfaten van NADPH en van de pentose. NADPH wordt gebruikt voor de synthese van vetzuren en steroïden. Samen met ribose 5 wordt het fosfaat, NADPH (als coenzyme van folate reductases) vereist voor de synthese van nucleic zuren. Een ontoereikende productie van DHEA is gevonden om van verscheidene ziektenzwaarlijvigheid, diabetestype - 2, hypertensie, arteriosclerose en hyperuricemia evenals de kwaadaardige groei (laag DHEA-syndroom) de oorzaak te zijn. DHEA-beleid wijzigde gunstig verscheidene van deze metabolische wanorde. Deze studies waren begonnen in ons laboratorium in 1962 en werden tegengehouden in 1976 omdat wij van DHEA kort waren. Op dat ogenblik was de reactie op onze resultaten eerder theoretisch, maar de laatste jaren verzocht een nieuwe golf van belang in DHEA twee opeenvolgende symposia, waar de belangrijke bevindingen werden voorgesteld (Parijs in Januari en Jena in April 1989). Het is een schade dat deze nieuwe die tendens, in ons laboratorium is begonnen, niet tot nu toe zonder onderbreking kon worden nagestreefd.



De invloed van genetische achtergrond op de uitdrukking van veranderingen bij de diabetesplaats in de muis. V. de interactie tussen het db gen en levergeslachts steroid sulfotransferases correleert met geslacht-afhankelijke gevoeligheid aan hyperglycemie.

Endocrinologie (VERENIGDE STATEN) Februari 1989, 124 (2) p912-22

Steroid sulfurylation vertegenwoordigt een potentieel mechanisme om het niveau van actieve steroïden binnen een weefsel te controleren. Wij hebben een aangeboren spannings achtergrond-afhankelijke interactie tussen de diabetes (db) verandering en steroid sulfotransferase (ST) enzymen nader toegelicht, potentieel modulerend het niveau van actieve steroid hormonen of hun voorlopers in de lever. De Gonadectomizedmutanten werden geanalyseerd om te correleren hoe spannings en de geslacht-afhankelijke variatie in ST activiteiten met db in wisselwerking stond om diabetogenesis te bereiken. Beide geslachten op achtergrond de van C57BL/KsChp (BKs) ontwikkelden strenge die vroeg-beginhyperglycemie, en gonadectomy er niet in om is geslaagd om diabetes te verhinderen. In tegenstelling, waren C3HeB/FeChp (C3HeB) - de mannetjes, maar niet de wijfjes van db/db, vatbare diabetes, en de mannelijke gevoeligheid was volledig afhankelijk van endogeen testikel-afgeleid testosteron. De vrouwelijke weerstand, op zijn beurt, was afhankelijk van ovariale geslachtssteroïden. De differentiële behoeften van BKs- en de mannetjes en de wijfjes van C3HeB-db/db voor gonadal geslachtssteroïden op basis van de differentiële sterkte van de interactie tussen de db verandering en de leverst activiteiten kunnen zouden worden verklaard. Leverst van normale volwassen wijfjes sulfurylated dehydroepiandrosterone (DHEA), terwijl deze activiteit in cytosols van normale volwassen mannetjes tegen 8 weken van leeftijd verdween. Dit seksueel dimorfe onvermogen aan sulfurylate () werd androgens gecontroleerd door testosteron. Diabetogenic gevoeligheid in BKs-mutantmuizen van werd beide geslachten geassocieerd met duidelijke depressie van preandrogen/androgen sulfurylation [vrouwelijke mutanten die minstens een vijfvoudige verminderde DHEA-sulfurylation tentoonstellen bij een dichtbijgelegen-fysiologische concentratie (0.2 microM)]. Dit verminderde preandrogen/androgen sulfurylation kwam samengaand met een versnelling van 10 keer van estrone (E1) sulfurylation bij een beperkende (0.2 microM) concentratie voor, hyperandrogenized hoofdzakelijk het produceren van a leverweefselstaat. Deze extreme verschuivingen in ST substraatvoorkeur werden niet waargenomen in de diabetes-bestand C3HeB-db/db-wijfjes. De kinetische analyse van semipurified leverst van wijfjes BKs-Db/db toonde een daling van 10 keer van Km voor duidelijk E1 (Km = 0.9 microM in mutanten versus microM 9.0 in normals). Terwijl Km voor DHEA niet van de controlewaarde verschilde, lever toonde ST van wijfjes BKs-Db/db een 10 keer verminderde maximale snelheid voor DHEA-sulfurylation (1230 versus 12750 pmol/mg.h in controlevoorbereidingen). De antihyperglycemic gevolgen van dieete1 therapie werden geassocieerd met verbeterde androgen sulfurylation in wijfjes BKs-Db/db en restauratie van androgen sulfurylation in mannetjes BKs-Db/db. (SAMENVATTING BEKNOT BIJ 400 WOORDEN)



Therapeutische gevolgen van dehydroepiandrosterone (DHEA) en zijn metabolites in zwaarlijvig-hyperglycemic mutantmuizen.

Van Progclin Biol Onderzoek (VERENIGDE STATEN) 1988, 265 p161-75

Dehydroepiandrosterone (DHEA) bij 0.4% wordt gevoed, en zijn metabolites, alpha--hydroxyetiocholanolone 3 (alpha--ET) en bèta-hydroxyetiocholanolone 3 (bèta-ET) hadden, gevoed bij 0.1%, anti-hyperglycemic en anti-zwaarlijvigheidseigenschappen in mutantmuizen met de enige veranderingen gemerkt van de genzwaarlijvigheid (diabetes die, db; zwaarlijvig, ob; haalbare geel, Avy). De therapeutische gevolgen verschilden afhankelijk van de verandering evenals de aangeboren achtergrond waarop de verandering werd gehandhaafd. Deze steroïden verhinderden begin van hyperglycemie en verlaagden het tarief van gewichtsaanwinst in de muizen van C57BL/6J-db/db en ob/ob-, terwijl in C57BL/KsJ-db/db-muizen, slechts de hyperglycemie werd verhinderd. De haalbare gele mutant (van Avy), die een langzamer ontwikkelende zwaarlijvigheidsvoorwaarde tentoonstellen, antwoordde aan alle steroïden met een duidelijke daling van tarief van gewichtsaanwinst verbonden aan de verminderde concentraties van de plasmainsuline. Steroid behandeling van de meeste muismutanten werd geassocieerd met normale of verhoogde voedselopname, een eigenschap die een daling van metabolische efficiency voorstelt. om eender welke potentiële energieverspilling door steroid stimulatie van futiele cycli te beoordelen bekeken wij naar rato van lipogenesis, gluconeogenesis en zuurstofconsumptie in steroid-behandelde normale en mutantmuizen. Met de mogelijke uitzondering van het tarief van gluconeogenesis dat in zwaarlijvigheidsmutanten constant tot normaal door behandeling werd verlaagd, geen metabolische veranderingen van voldoende omvang waren om van de duidelijke daling van metabolische efficiency rekenschap te geven. Alle behandelingen versterkten de actie van insuline. Deze versterking kan het hormonale saldo veranderen dusdanig dat de kleine wijzigingen in de tarieven vele metabolische wegen kunnen op elkaar inwerken om een grote daling van metabolische efficiency te veroorzaken.



Modulatie van de groei, differentiatie en carcinogenese door dehydroepiandrosterone.

Advenzym Regul (ENGELAND) 1987, 26 p355-82

Dehydroepiandrosterone (3 bèta-hydroxy-5-androsten-17-; DHEA) en zijn stamverwanten zijn overvloedige doorgevende steroïden die grotendeels uit het cortex voortkomen. Hun niveaus dalen diep met leeftijd bij mensen van beide geslachten, aangezien de frekwentie van de meeste kanker toeneemt. De lage niveaus van deze steroïden zijn geassocieerd met aanwezigheid en risicoofdevelopment van kanker. Het beleid van DHEA aan knaagdieren veroorzaakt bescherming tegen spontane tumors en chemische carcinogenese, onderdrukt gewichtsaanwinst zonder voedselopname beduidend te beïnvloeden, verbetert de strengheid van diabetes in genetisch diabetesmuizen, en beperkt auto-immune processen. DHEA en de verwante steroïden drukken ook de mitogenic gevolgen van carcinogenen, tumorpromotors en installatie in lectins, en blokkeren virale en carcinogeen-veroorzaakte celtransformaties. DHEA en bepaalde congeners zijn ook machtige en vrij specifieke inhibitors van mammalianglucose-6-fosfaatdehydrogenases. Wij hebben opgemerkt dat de omzetting van de klonen van 3T3-L1 en van 3T3-F442A preadipocyte aan het adipocytefenotype, in antwoord op aangewezen differentiatiestimuli (foetaal kalfsserum, insuline, dexamethasone, en 1 methyl-3-isobutylxanthine), door DHEA en andere steroidal inhibitors van glucose-6-fosfaat dehydrogenase wordt geblokkeerd. De structurele vereisten om adipocyte differentiatie te blokkeren en voor het verbieden glucose-6-fosfaat dehydrogenase zijn dicht gecorreleerd. Het bewijsmateriaal wordt herzien voorstellend dat de remming van glucose-6-phosphatedehydrogenase aan anticarcinogenic en de differentiatie-blokkerende acties van DHEA en verwante steroïden van centraal belang is. De 3T3 preadipocyte klonen verstrekken een waardevol systeem voor de analyse van de mechanismen van de gevolgen van DHEA voor de groei, differentiatie en carcinogenese. (94 Refs.)



Androgene en estrogenic metabolites in serum van muizen voedden dehydroepiandrosterone: verhouding met antihyperglycemic gevolgen.

Metabolisme (VERENIGDE STATEN) Sep 1987, 36 (9) p863-9

Steroid prehormone, dehydroepiandrosterone (DHEA) heeft potentanti hyperglycemic gevolgen wanneer gevoed in het dieet van genetisch diabetesc57bl/ksj-db/db-muizen. Het doel van dit onderzoek was veranderingen in geslachts steroid niveaus in serum van muizen te analyseren gevoed DHEA, en de antihyperglycemic kracht van diverse metabolites te vergelijken om het mechanisme van DHEA-actie te verduidelijken. Steroid radioimmunoanalyses toonden aan dat dieetdhea inging het bloed in hoge concentraties en actief aan beide androgens werd gemetaboliseerd (testosteron, T; dihydrotestosterone, DHT) en oestrogenen (estrone, E1; bèta-estradiol 17, E2). Dit metabolisme vereiste geen intacte bijnieren of gonaden. De normale (+/+) mannetjes in van C57BL/KsJ, was de omzetting van DHEA aan androgens de prominente eigenschap; in db/db-mannetjes, DHEA-het voeden niet alleen verhoogd serum T en DHT, maar ook serum E1 en E2 niveaus. De db/db-muizen hadden hoeveelheden vetweefsel verhoogd dat meer intraveneus ingespoten 3H-E2 sekwestreerde; dit extra lichaamsvet kon van verhoogde aromatisatie van DHEA-Afgeleide oestrogeenvoorlopers rekenschap geven. De vergelijkingen van de relatieve antihyperglycemic kracht van androgene en estrogenic steroid metabolites van DHEA in db/db-muizen toonden aan dat de oestrogenen en metabolites met estrogenic eigenschappen (androstenediol) of die convertibel aan oestrogenen (DHEA-sulfaat) het meest machtig waren. Hoewel 17 bèta-E2 door injectie of per os efficiënt waren, was DHEA efficiënt wanneer per os slechts beheerd, betrekkend voedingslandstreekomzetting van DHEA aan meer biologisch actieve reactanten. Gebaseerd op de centrale positie van DHEA als prehormone voor androgens, werden de oestrogenen, andetiocholanolones, een verklaring van de schijnbaar paradoxale die gevolgen door deze samenstelling in het blokkeren van auto-immune ziekte worden uitgeoefend, de hyperglycemie, de zwaarlijvigheid, en neoplasia voorgesteld.



Antiobesitygevolgen van etiocholanolones in diabetes (db), haalbare gele (Avy), en normale muizen.

Endocrinologie (VERENIGDE STATEN) Dec 1985, 117 (6) p2279-83

Twee metabolites van bijnier steroid dehydroepiandrosterone (DHEA) werden, 3alpha-hydroxyetiocholanolone en bèta-hydroxyetiocholanolone 3, gevonden om antiobesityeigenschappen met betrekking tot zowel preventie van de ontwikkeling van zwaarlijvigheid evenals gewichtsvermindering te hebben nadat de zwaarlijvigheid werd gevestigd. Alle bestudeerde zwaarlijvigheidstypes antwoordden aan metabolite therapie in groter of kleinere mate. De natuurlijkere die zwaarlijvigheid in bepaalde spanningen van muizen met het verouderen wordt gezien antwoordde het snelst aan het voeden van één van beide metabolite. De efficiënte die dosering (0.1%) in het dieet wordt gevoed was slechts één - kwart de dosering voor DHEA wordt vereist hetzelfde effect te veroorzaken in het verhinderen van diabetessymptomen diabetes (db) de mutantmuizen in van C57BL/Ks. In tegenstelling tot DHEA, noch veroorzaakte metabolite om het even welke ongewenste estrogenic of androgene bijwerkingen. alpha--hydroxyethiocholanolone 3 en bèta-hydroxyetiocholanolone 3, vroeger slechts als inerte eindproducten van steroid metabolisme wordt beschouwd, hebben voordelige werking in muizen met diverse diabetes-zwaarlijvigheid voorwaarden en kunnen als dusdanig metabolische effectors zijn die.



Effect van genetische achtergrond op de therapeutische gevolgen van dehydroepiandrosterone (DHEA) in diabetes-zwaarlijvigheid mutanten en in oude normale muizen.

Diabetes (VERENIGDE STATEN) Januari 1984, 33 (1) p26-32

Dehydroepiandrosterone (DHEA) werd gevoed bij 0.1-0.4% in het dieet aan genetisch de diabetes (db/db) of zwaarlijvige muizen) van C57BL/KsJ (van ob/ob (BL/Ks) of van C57BL/6J (BL/6). De behandeling van de muizen van BL/Ks-db/db of ob/ob-met 0.4% DHEA verhinderde hyperglycemie, eilandjeatrophy, en strenge diabetes verbonden aan deze aangeboren achtergrond, maar beïnvloedde gewichtsaanwinst en voedsel geen consumptie. Homozygous zwaarlijvige (ob) of diabetes (db) muizen op de BL/6 achtergrond waren gevoeliger voor DHEA, en de milde, voorbijgaande hyperglycemie verbonden aan ob of db de genuitdrukking op de BL/6 aangeboren achtergrond zou door 0.1% DHEA kunnen worden verhinderd. Zowel die waren het lichaamsgewicht als de voedselconsumptie in BL/6 mutanten verminderd op 0.1% DHEA worden gehandhaafd terwijl dit die effect niet in BL/Ks-mutanten gezien werd tot 0.4% DHEA worden gevoed. De vroege therapie met 0.4% die DHEA, bij 2 weken van leeftijd in werking wordt gesteld, verhinderde developmentof de meeste diabetessymptomen en verminderde het tarief van gewichtsaanwinst in jongen van alle genotypen. Naast therapeutische gevolgen voor beide zwaarlijvige mutanten, voerde DHEA significante veranderingen in een het verouderen studie uit gebruikend normale BL/6 vrouwelijke muizen. Vier die weken van DHEA-behandeling bij 2 jaar oud in werking worden gesteld verbeterden glucosetolerantie en verminderden tegelijkertijd plasmainsuline op een „jonger“ niveau. Dit stelt voor dat DHEA in insuline-bestand mutantmuizen en in het verouderen normale muizen kan handelen om de gevoeligheid tot insuline te verhogen.



Therapeutische gevolgen van dehydroepiandrosterone (DHEA) in diabetesmuizen.

Diabetes (VERENIGDE STATEN) Sep 1982, 31 (9) p830-3

Dehydroepiandrosterone (DHEA), belangrijke bijnier secretorische steroïden in mensen, was therapeutisch wanneer gevoed in een concentratie van 0.4% aan C57BL/KsJ-muizen met of niet-insuline-afhankelijke of insuline-afhankelijke diabetes. Genetisch ontwikkelen de diabetesmuizen (van db/db) van beide geslachten zwaarlijvigheid en aglucose onverdraagzaamheid en hyperglycemie verbonden aan insulineweerstand door mo 2 van leeftijd, en stellen bèta-celnecrose en eilandjeatrophy door mo 4 tentoon. In tegenstelling, DHEA-verhinderde voeden in werking gesteld tussen mo 1 en 4 van leeftijd, terwijl slechts matig efficiënt in het verhinderen van zwaarlijvigheid, de andere pathogene veranderingen en voerde een snelle vermindering van hyperglycemie, een behoud van bèta-celstructuur en functie, en een verhoogde insulinegevoeligheid uit zoals die door de tests van de glucosetolerantie wordt gemeten. DHEA-voeden was ook therapeutisch aan de normale mannelijke die muizen van C57BL/KsJ diabetes door veelvoudige lage dosissen streptozotocin worden gemaakt (SZ). Terwijl DHEA-de behandelingen of niet de directe cytotoxic actie van SZ op bèta-cellen of de ontwikkeling van insulitis blokkeerden, matigden de steroïden beduidend de strengheid van de volgende diabetes (de verminderde hyperglycemie en het waterverbruik, en de verhoogde plasmainsuline en de aantallen residu, korrelden bèta-cellen.