De Verkoop van de de Huidzorg van de het levensuitbreiding

Het Tijdschrift van de het levensuitbreiding

LE Tijdschrift November 1999


beeld
 


 

 

Geopenbaard verouderen!

beeld LEF: Als u reusachtige veranderingen in genuitdrukking tussen jong en oud ziet, en als u deze veranderingenomgekeerde door één of andere soort interventie kon maken, dan u zou om grote verbeteringen, recht te zien moeten verwachten?

RW: Slechts als de grote veranderingen de belangrijkste zijn. Wij kennen dat niet. Ik wil benadrukken dat er een gehele waaier is, zeg tussen 1.2 en 2 vouwen veranderings naar boven of naar onder vouw, waar er vele genen, waarschijnlijk een paar honderd zijn, die door te verouderen worden beïnvloed. In termen van percentenveranderingen in normale fysiologie, die is waar het grootste deel van de actie werkelijk is. Zo denk ik het een vreselijke fout voor ons om zich volledig op de grote veranderingen zou zijn te concentreren.

TP: Recht. Zo de genen die een veranderen dienen als zeer goede biomarkers, maar om het grote beeld, een globaal beeld te krijgen, beperken wij ons niet tot die genen. Wij zoeken dingen die met beduidend het verouderen uitgaan, en wij groeperen ons hen in functionele groepen, om een werkelijk globale mening te krijgen. Wij ons concentreren niet eenvoudig op de genen die de hoogste verschillen tonen.

RW: Aangezien wij in onze capaciteit hebben geëvolueerd om de reusachtige hoeveelheid gegeven te analyseren die voor ons wordt voorgesteld, hebben wij naar boven of naar onder, in feite dat is wat ik vandaag doe, voor de genen die tussen 1.2 - en 1.7 vouwen veranderen, één van beiden aandacht gehad, omdat het zeer belangrijke informatie verstrekt. Terwijl wij hier hebben gezeten, heb ik net, bijvoorbeeld ontdekt, dat het mRNA niveau voor een geroepen gen [gecensureerd] 30% met warmtebeperking daalt, en deze zijn zeer hoog - kwaliteitsgegevens. Wanneer wij 30-40% veranderingen zien, zijn wij zeer stringent over de signalen.

LEF: Met andere woorden, is dat een zeer bepaalde verandering.

RW: Zeer bepaald. En zo kom ik over het gen te weten, en ik kom te weten (lezing van zijn computermonitor aangezien de informatie binnen) komt het een receptor-geassocieerde proteïne van de tumornecrose factor is, en dat het in B-cel het signaleren heeft geïmpliceerd, en dan ontdek ik onderaan hier dat het N-F-kappa B. activeert. Zo, is er een ander één! Dit is wat wij de hele dag door worden.

LEF: Het is een grote manier een volledige bioloog te worden is niet het?

RW: Het is.

TP: Deze techniek maakt één over het verouderen in termen van wegen denken en hoe zij met elkaar in tegenstelling tot zich het concentreren op één molecule, één hypothese verbinden.

LEF: Hoe passen wij dit soort technologie op toe mensen?

RW: Er is een menselijke beschikbare spaander. Wij staan in op het punt een studie van skeletachtige spier van Resusapen terecht te komen die in leeftijd en ook in warmteopname variëren. Wij zullen de gevolgen van warmtebeperking voor het uitdrukkingsprofiel van vastus lateralis bekijken (een belangrijke spiergroep in de dij). Technisch, zal er de bezorgdheid over de menselijke spaander zijn die voor de Resusaap werken niet, die „slechts“ 95-97% genetisch gelijkend op mensen is. Wij denken, echter, die waarschijnlijk geen probleem zullen zijn, op zijn minst voor veel van de genen die het belangrijkst kunnen zijn, en die zijn de oude, hoogst behouden soorten molecules, zoals de factoren van de hitteschok en dergelijke, die zoals zeer belangrijk zijnd te voorschijn zijn gekomen. Wij verzamelen nu spierbiopsieën en zouden die gegevens in ongeveer drie maanden moeten hebben als allen goed gaat.

LEF: doet vHow groot een biopsie moeten worden geanalyseerd zijn?

RW: Wij hebben ongeveer 100 mg weefsel nodig.

LEF: De verschillende mensen hebben verschillende genen. Kunt u welke genen de juiste genen bepalen zijn? Kan bijvoorbeeld, u een normale muis bij Peromyscus-leucopus (een type uiterst van lange duur van muis vergelijken en) te weten komen welke genen met het langere leven worden geassocieerd?

TP: De experimenten wij doen richten echt geen verschillen in genen onder mensen omdat de DNA-spaander dit niet toestaat. Het geeft u enkel het niveau van uitdrukking van verschillende genen.

LEF: Met andere woorden, zegt u u niet de genen kunt variëren. Zij geven u eenvoudig één keus.

RW: U kon een douanespaander op een bepaald punt hebben.

LEF: Zo, zeggen dat ik iets over mijn eigen het verouderen proces wilde leren. Ik kom in een kliniek, heb ik mijn getrokken bloed, en ik krijg een patroon van wat mijn genen doen.

RW: Wij hebben geen werk nog aangaande bloed gedaan, en dat is duidelijk iets die op de lijst van dingen is die moet worden gedaan, en wij voorzien beginnend die vrij spoedig. Maar wij hebben geen informatie over de hoeveelheid bloed dat wij zou moeten om voor analyses op dit ogenblik gebruiken. Zo als wij de biologische leeftijd van iemand moesten analyseren nu, allen weten wij ongeveer tot dusver skeletachtige spier is. Wij bestuderen de hersenen nu, maar dat is waarschijnlijk geen grote plaats voor het krijgen van een biopsie.

LEF: Hoe ongeveer huid? Hebt u plannen om huid te bekijken? Denkt u de huid een geldig weefsel zou zijn?

TP: Wij hebben niet het bekeken. Op dit ogenblik concentreren wij ons op de postmitotic weefsels. Wij willen lymfocyten en uiteindelijk replicative weefsels bestuderen, maar op dit ogenblik concentreren wij ons enkel op de postmitotic weefsels omdat wij denken dat dat is waar het grootste deel van de schade met het verouderen is.

RW: Mijn laboratorium heeft zich specifiek geconcentreerd op skeletachtige spier voor veel laatste vier of vijf jaar, om verscheidene redenen. Men is dat de postmitotic weefsels zoals hersenen, skeletachtige spier en hartweefsels de kenmerken van het gebruiken van hoge hoeveelheden zuurstof voor hun ATP productie delen, en het is duidelijk dat dit belangrijke doelstellingen in het verouderen zijn. Alzheimer en het Ziekte van Parkinson zijn verbonden met oxydatieve spanning en schade, en het hartmyocyte verlies kan goed ook zijn. Er is het werk hier aan de gang zijnde in Madison door Judd Aiken en Jon Wanagat, die de hypothese in de context van mitochondrial dysfunctie in het het verouderen rattenhart, en met sarcopenia bekijken (het verlies van skeletachtige spiermassa met het verouderen). Het is een zeer betrouwbare eigenschap van geavanceerde oude dag en een belangrijke component van fysieke broosheid. Zo hebben wij dit nogal wat in skeletachtige spier van muizen en ratten en bij de apen van het standpunt van het testen van het belang van oxydatieve spanning van mitochondrial oorsprong in het veroorzaken van sarcopenia bekeken, zodat geleid ons om aanvankelijk skeletachtige spier in ons huidig rapport te bekijken.

LEF: Zo, wat kan u nu over hoe zeggen biomarkers die op oxydatieve spanning en energieproductieverandering met leeftijd betrekking hebben?

TP: Het verouderen resulteert in een dramatische verhoging van de activiteit van genen die met spanningsreacties moeten doen, en die oxydatieve spanning en ook reacties omvat die met DNA-schade moeten doen.

RW: Ja, met skeletachtige spier die, zijn er tekens van een algemene spanningsreactie verouderen. Dat is namelijk één van de belangrijkste bevindingen van dit rapport, en een gedeelte van die spanning kan duidelijk als oxydatieve spanning worden geëtiketteerd. Onze het belangrijke vinden was dat de spanningsreacties met betrekking tot eiwitschade werden veroorzaakt. Ook, zijn er tekens van mitochondrial dysfunctie en andere die problemen in energiemetabolisme door het genprofiel wordt voorgesteld dat wij met het verouderen zagen, en tekens dat alle bovengenoemde veranderingen vrij sterk door warmtebeperking werden verminderd.

LEF: Kunt u veranderingen in mitochondrial genactiviteit met deze methode opnemen? Als zo, wat zag u? Dalen veranderen mitochondrial genafschriften uit of, of zijn zij het blijven grotendeels hetzelfde?

RW: Wij kunnen de meerderheid van mitochondrially verwante genen (degenen die in de kern worden gecodeerd) ontdekken. De activiteit van deze genen daalt met leeftijd.

LEF: Dat is een werkelijk belangrijke observatie. Nochtans, staat microarray DNA u toe slechts om mRNA productie, en niet eiwitproductie te ontdekken direct, en er zijn voorbeelden in biologie waarin mRNA de productie en de eiwitproductie niet goed samengebonden zijn. In welke mate denkt u dit probleem uw resultaten of hun interpretatie compliceert?

TP: Enkele veranderingen in mRNA niveaus kunnen niet tot een verhoging of verminderen van eiwitniveaus leiden. Maar deze veranderingen vertegenwoordigen waarschijnlijk een kleine fractie totale waargenomen veranderingen. Onze conclusies zijn gebaseerd op een globale mening.

LEF: U vergeleek vijf-maand-oude dieren bij 30 maand-oude dieren. Is een vijf-maand-oude muis oud genoeg om behoorlijk bij een oude muis te vergelijken?

TP: Ja, was een recensent bezorgd over de mogelijkheid dat wij probeerden om onrijpe muizen bij oude muizen te vergelijken. Maar wij debatteerden aan de redacteur met succes dat een vijf-maand-oude muis, en daarom volledig rijp is dat de veranderingen wij zien zeer waarschijnlijk verwant verouderen en niet iets zijn met rijping te doen. De muizen worden seksueel rijp tegen acht weken. Iedereen wie muizen rond heeft gehouden weet dat een vijf-maand-oude muis rijp is.

LEF: Hoeveel dieren zou dood bij 30 maanden zijn?

RW: Ongeveer 75% van normaal gevoede muizen. Maar ik gebruik ad libitum het voeden voor mijn controlegroep niet. Ik besliste lang geleden de calorieopname van mijn controles te controleren om onze kansen te verhogen om gezonde oude controles te bestuderen. De percentenvermindering van calorieën in deze controles, in vergelijking met wat zij normaal zouden eten, is ongeveer 10% of iets in die aard.

TP: Normaal, de 30 maand-oude muizen die zo veel fundamenteel etend zijn geweest aangezien zij willen zijn zeer zwaarlijvig, maar onze controledieren zijn eigenlijk mager.

RW: En mobiel.

TP: Zo vertegenwoordigen zij gezonde oude muizen. De gegevens stellen duidelijk voor dat zelfs een bescheiden hoeveelheid warmtebeperking een belangrijk effect kan hebben bij het verouderen, op zijn minst voor spier.

LEF: Maar verminderde u zegt dat in termen van oxydatieve schade die enzovoort, zetten hen op lichtjes strengere caloriebeperking (26% vermindering van calorieën) zeer de veranderingen in biomarkers die u normaal in uw gezonde controles zag?

RW: Recht. Gelieve te realiseren dat wij misschien meer informatieve distale eindpunten zoals niveaus van eiwitcarbonyl en lipideperoxyden niet meten, maar wij bekijken werkelijk genen zoals anti-oxyderende enzymen die wij denken door de aanwezigheid van reactieve zuurstofspecies en dergelijke worden veroorzaakt. Zodat is had de aard van onze metingen op oxydatieve spanning en schade betrekking. Het is een geheel verschillend profiel dan welke mensen aan het denken over worden gebruikt.

LEF: Denk over niet alleen laat ons zeggen, bekwaamheid om energie en oxydatieve schade per se maar ook de reparatie van schade te maken. Ik geloof uw studie interessante veranderingen in de niveaus van reparatiesystemen voor diverse soorten schade en voor DNA-in het bijzonder schade heeft getoond.

TP: Wat de studie suggereert is dat met het verouderen er meer schade aan DNA is omdat wij inductie van een gen genoemd gadd45 waarnamen, die door diverse soorten schade aan DNA wordt veroorzaakt. Het is interessant dat de warmtebeperking, die wat mensengedachte zou kunnen handelen door DNA-reparatie te veroorzaken, eigenlijk in een lager niveau van DNA-reparatieenzymen resulteert. Wij denken de reden is omdat de enzymen in antwoord op DNA-schade worden gemaakt. De beperkte muizen hebben blijkbaar lagere endogene DNA-schade, zodat te hoeven zij om reparatie geen enzymen zo veel samen te stellen zoals de controles.

LEF: De genen u aan het scherm kunt voor zijn de genen het bedrijf op de spaander zet. Waar is het dat de functies van deze genen het geweten, of zijn zijn er vele veranderingen dat u hebt opgemerkt dat u niet nog begrijpt omdat u weet wat niet de functie van het gen is?

RW: Wanneer wij een gen krijgen, gaan wij naar GenBank (zie verklarende woordenlijst - ED.) met het. Nu, zijn enkele genen wat „ambtgenoten worden genoemd,“ betekenis dat het gen een bepaalde gelijkenis aan iets heeft die in GenBank is, maar het is niet het nauwkeurige zelfde gen zoals wat voordien is beschreven. Andere genen die wij zijn echte McCoy hebben gevonden (bij wijze van spreken). Voor de ambtgenoten die wij hebben moeten om bepalen hoe gelijkaardig zij zijn bekende genen, en waaraan bekende genen zij echt homoloog zijn. Het is vaak niet wat op de inlichtingen verklaard wordt door de spaandermaker die worden verstrekt.

TP:Het recht, omdat de informatie aan ons leverde heeft op de datum betrekking toen de spaander werd gemaakt. Zo nu zijn de nieuwe genen ontdekt, en enkele genen die nu duidelijk eerder onbekend waren passen een bekend gen in het gegevensbestand aan zodat moeten wij naar alle genen zoeken waarop wij informatie willen krijgen.

RW: En dan nadat wij een idee hebben van wat het gen is of wat zijn dichte ambtgenoot, dan wij is moet naar Medline gaan over het onderzoek leren dat op elk van deze is gedaan zodat wij begrijpen wat het doet. Dan wijzen wij, namelijk, een functionele klasse als toe beklemtonen reactie of energiemetabolisme. Zo is het werkelijk een zeer opwindend proces van ontdekking om te leren wat het gen is en wat het doet.

LEF: Het is ook heel wat werk. Het klinkt als de genen die op de spaander zijn min of meer willekeurig in zekere zin worden gezet, of u geen wegenkaart krijgt van wat elke één van deze zes duizend punten vertegenwoordigt, wanneer u de spaander krijgt.

TP: De DNA-spaander die wij hebben gebruikt heeft de meeste bekende genen in de muis en die de meesten of bijna alle DNA-reparatiegenen, anti-oxyderende genen, metabolische genen, de reactiegenen van de hitteschok omvat. . .

RW: De heel wat ubiquitin (eiwitomzet) wegen, ook. En de factoren voor eiwitsynthese worden goed vertegenwoordigd.

TP: Zo verstrekt het vele vertegenwoordigers van elke klasse van gen.

RW: De glycolytic weg (die van het opsplitsen van bloedsuiker om energie uit het) de oorzaak is te halen, bijvoorbeeld: wij zien een omhoog-verordening van glycolyse in skeletachtige spier, en wij zien dat voor vier of vijf van de glycolytic enzymen die verschijnen, de mRNA veranderingen enkel cluster bij dezelfde vouwen verandert.

LEF: Met andere woorden, zijn zij allen die in dezelfde graad door het verouderen of caloriebeperking worden veranderd. Zeer interessant. U vermeldde veranderingen in eiwitsynthese. Kunt u verder op dat commentaar geven? George Webster had een interessante observatie over het verouderen veranderingen in eiwitsynthese die door verlengingsfactor 1 worden gecontroleerd. Wat u over proteïnen hebt gevonden die het tarief van eiwitsynthese kunnen controleren en misschien het tarief van omzet van molecules in het lichaam?

TP: In spier, bevestigden wij een daling van verlengingsfactor 1 en wij merkten op dat er een daling in de uitdrukkingsniveaus van genen die met eiwitmetabolisme moeten doen, met inbegrip van eiwitomzet scheen te zijn. Deze daling in eiwitsynthese en omzet gebeurt op een tijdstip waarop het blijkt die misfolded of proteïnen accumuleert beschadigde. Zo is het werkelijk geen goede combinatie.

LEF: Het kan een oorzaak zijn - en - uitvoert combinatie, eigenlijk.

TP: Recht. In de calorically beperkte muizen, zagen wij dat niet alleen het niveau van beschadigde blijkbaar lage proteïnen is, zoals vermeld door de daling in uitdrukking van genen die bij het refolding van beschadigde proteïnen betrokken zijn, maar de eiwitomzetmachines schijnen worden geactiveerd, zodat schijnt het als een zeer goede combinatie. De ubiquitin proteosome weg van eiwitomzet wordt geactiveerd in spier door warmtebeperking, terwijl, normaal in het verouderen het schijnt te dalen.

LEF: Wat gebeurt op chaperonniveaus? (Nota: de chaperonnen zijn proteïnen die „chaperon“ de manier de proteïnen opvouwen wanneer zij worden gemaakt of wanneer zij door agenten worden beschadigd die hun vorm veranderen. - ED.)

TP: De chaperonnen zijn eigenlijk de belangrijkste component van de spanningsreactie die wij zien. They'reinduced met het verouderen, en zij dalen met warmtebeperking. Het is goed - geweten dat deze chaperonnen, met inbegrip van de proteïnen van de hitteschok, (opgeheven) door oxydatieve schade en door beschadigde proteïnen worden veroorzaakt.

LEF: Hubel en Wiesel wonnen de Nobelprijs door in kaart te brengen hoe het visuele systeem in de hersenen over vele jaren werkt. Vandaag, zijn er technieken om de hersenen te bekijken die hetzelfde ding in minder dan vijf minuten kunnen visualiseren. Op gelijkaardige manier, bevestigt wat u net hebt waargenomen bijvoorbeeld enkele zeer nauwgezet werk dat de Groep van Steve Spindler bij de Universiteit van Californië bij Rivieroever heeft gedaan, gebruikend traditionelere methodes om de mechanismen om en van het effect van de caloriebeperking te bekijken te verouderen. U kerels wordt dit kostenloos hoofdzakelijk, als één deel van het algemene beeld. Het schijnt een goede illustratie van de ongelooflijke macht van deze techniek te zijn.

RW: Ik zou met uw verklaring overeenstemmen. De techniek bevestigt gebieden die van geconcentreerde achtervolging waardig zijn.

LEF: Één interessante eigenschap over caloriebeperking en alle acties aan het verouderen die tot dusver bestaan is dat nadat u hen toepast de dieren veel beter, en dan na een langer tijdje hoe dan ook sterven zij. Welke tellers veranderen met het verouderen maar NIET door caloriebeperking beïnvloed? Misschien wijzen deze op welk doden calorically dieren uiteindelijk beperkte.

TP: Wij vonden dat ongeveer 30% van de veranderingen die met het verouderen gebeuren niet door warmtebeperking werden verhinderd. Nu zijn er hier twee mogelijkheden. Men is dat die veranderingen eigenlijk het chronologische verouderen in tegenstelling tot het biologische verouderen vertegenwoordigen, betekenend zijn zij echt geen biomarkers van biologische leeftijd. De andere mogelijkheid is dat zij in feite biomarkers van het verouderen zijn die niet door warmtebeperking worden beïnvloed en zouden kunnen worden met elkaar in verband gebracht met het feit dat de dieren ondanks het zijn op warmtebeperking sterven.

LEF: Wat zou een voorbeeld van het chronologische verouderen biomarker zijn?

TP: U betekent van deze gegevensreeks?

LEF: Ja.

TP: Goed, één teller die wij om waarnamen worden veroorzaakt door te verouderen was iets geroepen serumamyloid. Nu serum is amyloid een gen dat gekend om in een aantal pathologische staten is worden veroorzaakt, en het is ook geweten dat amyloid de stortingen zich in verscheidene weefsels van muizen en ook in mensen als functie van het verouderen vormen. Het is een zeer slecht bestudeerd gebied, maar eigenlijk is er heel wat bewijsmateriaal om voor te stellen dat er amyloid stortingen die met het verouderen gaan zijn. Die verandering in genuitdrukking werd niet beïnvloed door warmtebeperking maar wij begrijpen waarom niet.

RW: Eigenlijk, toen wij schrijvend dit manuscript voor Wetenschap gedaan werden, kwamen wij aan de conclusie dat er veel meer vragen waren wij met deze gegevensreeks konden richten.

TP: Wij konden 10 documenten op dit gegeven schrijven. In feite, denken wij over het schrijven van een document enkel beschrijvend de relatieve niveaus van de verschillende anti-oxyderende enzymen, omdat voor het eerst in één experiment, wij hen allen hebben gemeten, en wij hebben sommige belangrijke en verrassende ontdekkingen over de overvloed van verschillende anti-oxyderende enzymen.

RW: Of op zijn minst over de overvloed van de boodschapper RNAs voor deze enzymen. Maar ik zou de gegevens voor de details moeten opnieuw bezoeken.

LEF:Ik veronderstel er teveel in de schat trove om elk muntstuk zijn op dit ogenblik te overdenken.

RW: Iets in die aard.

LEF: Klassiek, de meeste veranderingen die met het verouderen plaatsvinden zijn vrij klein maar ziet u sporadisch voorbeelden van werkelijk reusachtige veranderingen. Het klassieke voorbeeld voor me was het verhaal van de hormoonreceptor, waarin u een 70% vermindering van de bevolking van bepaalde soorten hormoonreceptoren in celmembranen kunt zien. Zijn de hormoonreceptoren onder biomarkers die u hebt gezien veranderen met leeftijd of met caloriebeperking?

TP: De caloriebeperking in spier resulteerde in het verminderen van de receptor mRNA van het schildklierhormoon. Één verklaring voor dat is dat de dieren hun metabolisch tarief in antwoord op een gebrek aan voedsel verlagen.

LEF: Waar ziet u deze technologie gaand in de toekomst?

TP: Ik denk de grootste belofte van de technologie het verouderen op een weefsel-specifiek niveau in een vrij kort tijdkader moet kunnen onderzoeken. De technologie zal vrij snel onderzoek van drugs, voedingssamenstellingen, of zelfs genetische acties voor het verouderen het mogelijk maken.

RW: Naast hopelijk het versnellen van het tempo van drugontdekking voor ophouden die en voor de ontwikkeling van andere acties verouderen, denk ik het ons zal toestaan om een duidelijker inzicht in de worteloorzaken te hebben van het verouderen, die dan positief met deze andere component van drugontdekking in wisselwerking zullen staan zodat wij onze acties kunnen scherper richten. Dit zou van toepassing zijn op genetische acties zoals knockouts of transgenic dieren die de genen van keus evenals aan metabolische, voedings, hormonale en andere soorten acties hebben. Zo zouden twee moeten synergize op een aardige manier.

LEF: Dank u zeer allebei voor uw inzicht op dit dramatische nieuwe stap voorwaarts.