De Verkoop van de de Huidzorg van de het levensuitbreiding

Het Tijdschrift van de het levensuitbreiding

LE Tijdschrift December 1999

beeld


De Ziekte van Alzheimer:
De droom van een Vaccin
door Kapil Gupta

De droom van een Vaccin

Het is het eerste woord aan flits over de mening van midden oud en de bejaarden op dat ogenblik wanneer zij realiseren zij opnieuw hun sleutels hebben misplaatst of een benoeming of de naam van een verre neef vergeten. Voor vier miljoen Amerikanen, dat de vrees is geworden
werkelijkheid. En nu de ziekte die voor heeft
zo lang ontweek elk van geneeskunde wordt gezegd
om door een vaccin geraakt te zijn
in muizen, minstens.



Wat is Alzheimer?

De ziekte van Alzheimer (ADVERTENTIE) is een neurodegenerative die ziekte door een daling in cognitieve functie wordt gekenmerkt en een progressief verlies van geheugen voldoende om zich in dagelijkse functie te mengen. Het werd eerst geïntroduceerd op een conferentie waarin Alois Alzheimer een rapport van één van zijn vrouwelijke patiënten gaf die in middendieleeftijd een verandering in persoonlijkheid ervoeren, door amnesie, verwarring, en desoriëntatie wordt gevolgd zodanig dat zij haar weg rond het huis kon niet meer vinden. Dit was in 1906. En nu, een bijna later eeuw, blijft de ziekte, in menig opzicht, een geheim.

Er is, echter, een behoorlijk bedrag dat gekend is. Het is hoofdzakelijk een ziekte van de bejaarden, zijn overwicht die om de vijf jaar verdubbelen op een niveau van 30% tot 50% door de leeftijd van 85. Het is een ziekte die geleidelijk aan vordert. De patiënten misplaatsen vaak diverse punten herhaaldelijk, tonen een daling in baanprestaties, vergeten richtingen aan eerder vertrouwde plaatsen, worstelen om met aangewezen woorden op de proppen te komen terwijl het spreken, en geworden meer en meer passief en op een afstand. Uiteindelijk, verliezen deze patiënten de capaciteit voor autonoom het functioneren en bijgevolg worden zij gedwongen in volledig gebiedsdeel. Zij verslechteren in een vegetatieve staat, worden bedlegerig, en sterven vaak aan besmettingen of longembolus.

Terwijl de volledige pathogenese van de ziekte onbekend blijft, echter, zijn sommige elementen van zijn pathologie duidelijk. Het etiologische onderzoek naar om het even welke ziekte begint met zijn cellulaire pathologie, en wat op onderzoek van de hersenen wordt gevonden van Alzheimer is een verlies van neuronen in gebieden van de hersenschors en het zeepaardje, uiteindelijk leidend tot diffuse atrophy op die gebieden.

Er zijn twee bepalend kenmerken van ADVERTENTIEneuropathologie die worden verondersteld om een causatieve rol in de ziekte te spelen: neurofibrillary verwarring en neuritic plaques. De Neurofibrillaryverwarring is bundels van gloeidraden die binnen de neuronen verzamelen. Dit zijn in paren gerangschikte spiraalvormige die gloeidraden uit a worden samengesteld hyperphosphorylated vorm van een proteïne genoemd tau. Deze tau proteïnen beginnen binnen de neuronen voorafgaand aan de ontwikkeling van de plaques te accumuleren en zij worden verondersteld om de dood van deze neuronen op de een of andere manier te veroorzaken. Neuritic plaques (als seniele die ook plaques worden bedoeld) zijn complexen van axons en dendrieten (collectief worden bedoeld als neurites), microglia, en astrocytes het omringen van een kern van amyloid, een vezelachtige proteïne die in weefsels tijdens bepaalde pathologische voorwaarden die wordt gedeponeerd. De aanwezigheid van allebei wordt vereist voor een definitieve pathologische diagnose van ADVERTENTIE.

Het is, echter, belangrijk om op te merken dat terwijl wordt de neurofibrillary verwarring gevonden in ziekten buiten ADVERTENTIE (d.w.z., progressieve supranuclear verlamming en Ziekte van Parkinson ), zijn neuritic plaques bijna uniek aan ADVERTENTIE en aan het normale verouderen. Deze neuritic plaques, daarom, zijn het primaire doel van therapeutiek, geweest en zodat is een verder woord op hun aard gerechtvaardigd.

Zoals vroeger verklaard, vormt microglia en astrocytes een deel van de neuritic plaques. Dit zijn cellen die naar plaatsen van hersenenverwonding voor restauratie en reparatie reizen. Zij, samen met neurites, complex rond een kern van amyloid van het bèta-type (als ab algemeen wordt aangeduid dat). De meest overheersende vorm van bètadieamyloid in deze plaquekernen is wordt gevonden de 42 aminozuurvorm (bèta amyloid-42).


Wat is bètaamyloid?

Bètadieamyloid is eiwit door alle celtypes wordt veroorzaakt en het wordt afgeleid uit een splijten van zijn metabolische voorloper, amyloid voorloperproteïne (APP). Zijn samenvoeging in de hersenen, hetzij diffuus of binnen amyloid kernen van neuritic plaques, is een hoofdeigenschap van ADVERTENTIE, en zijn bedrag in de hersenen correleert met het cognitieve stoornis van de patiënt. Het bewijsmateriaal stelt voor dat bètaamyloid aan neuronen giftig is. Het is, Beta Amyloid Proteindaarom mogelijk dat de giftige reacties waarin de proteïne begint neuronen te beïnvloeden een machtige immune reactie binnen de hersenen oproepen. Dit proces schijnt jarenlang verder te gaan terwijl het hersenenweefsel aan chronische giftigheid lijdt en ontsteking tot neuronendood leiden en bijgevolg functionele daling die.

Ongeacht de pathofysiologische details, schijnt één punt duidelijk te zijn: bètaamyloid speelt een rol in de ontwikkeling van ADVERTENTIE. De genetische veranderingen verbonden aan de ontwikkeling van ADVERTENTIE zijn nader toegelicht: APP gen op chromosoom 21, presenilin-1 gen op chromosoom 14, en gen presenilin-2 op chromosoom 1. Deze veranderingen veroorzaken ADVERTENTIE, en het is interessant om op te merken dat elke één van hen het effect van bètaamyloid overproductie heeft. Het zou, daarom, als geen verrassing dat moeten komen veel van de therapeutische aandacht op belangrijk dit het eiwit-vaccin geconcentreerd wordt die een goed voorbeeld zijn.


Zo hebben wij werkelijk een vaccin?

Weet niet het. Transgenic muizen van PDAPP werden gebruikt voor de studie. Met andere woorden, waren dit muizen die aan overexpress de menselijke vorm van mutant APP werden gebouwd die, aangezien het in mensen doet, tot de productie van de neuropathologic veranderingen kenmerkend van ADVERTENTIE bijdraagt. Toen de muizen zes weken van leeftijd, en voorafgaand aan de vorming van om het even welke hersenenplaques waren, werden zij gegeven één van twee oplossingen: een buffer bèta amyloid-42 bevatten of een buffer die een andere plaque-geassocieerde proteïne bevatten riep serum amyloid-p component (SAP). Twee extra groepen werden gegeven of als buffer optreden alleen voor of niets en zij dienden als controles van het experiment. De oplossingen werden beheerd als 11 immuniseringen meer dan 11 maanden. Bètaamyloid en SAP waren, daarom, twee immunogens in de studie (in zoverre dat zij de substanties geschikt om een immune reactie waren) op te roepen.

Op onderzoek van de muishersenen bij 13 maanden, waren zeven van de negen die muizen met bètaamyloid worden geïmmuniseerd vrij van bètaamyloid stortingen en van dystrophic neurites. De hersenen van de controle en de SAP-Behandelde muizen harbored talrijke bètaamyloid stortingen en neuritic plaques. Bovendien toonden de hersenen van de bèta amyloid-behandelde muizen een dramatische vermindering van het niveau van astrocytosis, terwijl die van de andere groepen muizen een patroon van astrocytosis typisch van ADVERTENTIE tentoonstelden. Het verdere bewijsmateriaal ten gunste van bètaamyloid impliceert een studie van MAC-1, een cel-oppervlakte receptor die upregulated op geactiveerde, plaque-geassocieerde microglial cellen is. Gebruikend een MAC-1-Specifiek antilichaam, vonden de onderzoekers een gebrek van receptor etikettering in de bèta amyloid-behandelde muishersenen in vergelijking tot die van de andere muizen. Aangezien de ontsteking een rol in de ontwikkeling van ADVERTENTIEneuropathologie speelt, en aangezien microglia op het eigenlijke centrum van dit ontstekingsproces is, dit schijnt het vinden om van wat belang te zijn.

Na deze fase van de studie er nog doemde een grotere vraag op: Wat over de mogelijkheid om eender welke reeds bestaande neuropathologie om te keren?

PDAPP-muizen werden geïmmuniseerd continu met bètadie amyloid-42 en hulp (een substantie wordt gebruikt om de immune reactie op te voeren) bij 11 maanden van leeftijd, een leeftijd waardoor hun bètaamyloid van de hersenen gewoonlijk reeds haven plaques. Een andere groep PDAPP-muizen werd gegeven buffer plus hulp en het diende als controle.

De muishersenen van beide groepen werden onderzocht na vier zeven maanden van behandeling. De hoeveelheid bètaamyloid (genoemd de bètaamyloid last) was beduidend lager in de hersenen van bèta amyloid-behandelde muizen in vergelijking tot die van de controles. Het aantal plaques werd ook aanzienlijk verminderd in de bèta-amyloid-behandelde muizen in vergelijking tot de controles. Neuritic plaquelast werd verminderd door 84% in de hersenen van de bèta amyloid-behandelde muizen vergeleken met controles. Astrocytosis werd ook aanzienlijk verminderd in de hersenen van de bèta amyloid-behandelde muizen. Na drie maanden van behandeling, varieerde de amyloid-plaque pathologie van een grote vermindering aan een virtuele afwezigheid van die structuren van de hersenen die progressief in ADVERTENTIEhersenen worden beïnvloed. Deze resultaten, daarom, stellen voor dat bètaimmunisering amyloid-42 in op de een of andere manier het stoppen van de vooruitgang van bètaamyloidosis zo typisch van ADVERTENTIEhersenen efficiënt bleek.

De onderzoekers hebben die immunisering met bèta amyloid-42 trekkers de productie van antilichamen tegen bèta amyloid-42 gevestigd. Zij hebben ook geconstateerd dat deze immunisering geen effect bij de bètaamyloid productie heeft. Zij, daarom, speculeren dat de anti-bètadieamyloid antilichamen in antwoord op de immunisering worden geproduceerd de ontruiming van bètaamyloid via de hulp van microglial cellen of voorafgaand aan bètaamyloid deposito of na plaque-vorming vergemakkelijken. Daarom oordelen de onderzoekers dat de immunisering met bèta amyloid-42 in niet alleen de preventie maar ook de behandeling van ADVERTENTIE efficiënt kan blijken.

Hoewel verscheidene vragen onbeantwoord blijven, kan de studie samen met toekomstige experimenten in mensen nuttig blijken.

Tot zover, heeft de bètaamyloid bespreking zich op zijn potentiële immunogene rol in het bijdragen tot de pathofysiologie van ADVERTENTIE geconcentreerd. Van de verscheidene mogelijke rollen kan de proteïne in de ontwikkeling van ADVERTENTIE spelen, is er een andere die een aanzienlijke hoeveelheid aandacht is gegeven: de generatie van vrije basissen.


Wat is een vrije basis?

Een vrije basis is een molecule met een ongelijk aantal elektronen. Deze eigenschap maakt de molecule hoogst reactief, en in veel gevallen, gevaarlijk aan diverse weefselmilieu's.

Één dergelijk schepsel is superoxide, een hoogst reactieve vorm van zuurstof die wordt gevormd wanneer de zuurstof door één enkel elektron wordt verminderd. Deze superoxide basis kan verwonding aan neuronen en andere cellen veroorzaken veroorzakend diverse degeneratieve veranderingen in het weefsel.

Veel aandacht is gegeven aan vrije die basisgeneratie en het het verouderen fenomeen (een hypothese als de vrij-radicale theorie van het verouderen wordt bekend), en aangezien de ADVERTENTIE een ziekte verbonden aan het verouderen, de relatie tussen vrije basissen en de stempelproteïne van ADVERTENTIE is, bèta is amyloid, de nadruk van recente studie geweest.

Men heeft geconstateerd dat bètaamyloid een vernauwend effect op bloedvat heeft. om de rol van vrije basissen in de ontwikkeling van zulk een effect, eventueel, nader toe te lichten dat, bestudeerden de onderzoekers het effect van het toevoegen van een enzym dat superoxide reinigt, als superoxide dismutase (ZODE) wordt bekend, aan het experiment. Zij vonden dat de voorbehandeling met ZODE in het elimineren van de vaatvernauwing met bètaamyloid, het vinden wordt gezien efficiënt was die voorstelt dat bètaamyloid's het vernauwende effect door de superoxide vrije basis die wordt bemiddeld. In een ander experiment behandelden dezelfde wetenschappers het weefsel met bètaamyloid vooraf en voegden toen acetylcholine, een vasodilator toe. Zij vonden dat bètadieamyloid de vaatverwijding verminderde door acetylcholine wordt veroorzaakt. Als follow-up wasten zij bètaamyloid van van het weefsel en vonden dat dit bloedvaten geen ontspanning op hetzelfde niveau zoals controles herstelde die alleen acetylcholine ontvingen. Dit het vinden, toen, stelt voor dat bètaamyloid het effect van het veranderen van het endoteel, de cellen heeft die het bloedvat voeren.

De wetenschappers bestudeerden ultrastructureel de schepen en vonden hen als resultaat van hun blootstelling aan bètaamyloid beschadigd. Nochtans, verhinderde de voorbehandeling met ZODE dergelijke die schade evenals vaatvernauwing bij gebrek aan ZODE wordt gezien.

Naast deze bevindingen, benadrukt het rapport de mogelijkheid dat het bètaamyloid contact met endoteel in vrije radicaal-bemiddelde endothelial schade kon resulteren, resulterend in een vermindering van lokale bloedstroom en verhoogde oxydatieve spanning die tot potentiële weefselschade leiden.


Zo hoe elimineren wij vrije basissen?

In een woord, anti-oxyderend. Er zijn endogene en exogene anti-oxyderend die of vrije radicale vorming blokkeren of vrije basissen reinigen nadat zij zich hebben gevormd. De alpha- tocoferol (vitamine E) werken via het laatstgenoemde mechanisme.

Er zijn verscheidene studies richtend de doeltreffendheid van vitamine E op de verbetering van ADVERTENTIEsymptamotology geweest. Het doel van één dergelijke studie was de capaciteit van de vitamine en dat van een monoamine oxydaseinhibitor te testen, selegiline, om het voorkomen van het primaire resultaat van ziektevooruitgang te vertragen: dood, institutionalisering, verlies in de capaciteit om activiteiten uit te voeren van dagelijks het leven, of strenge zwakzinnigheid. Het was dubbelblind, placebo-gecontroleerd, willekeurig verdeelde studie die 341 patiënten met waarschijnlijke ADVERTENTIE van gematigde strengheid impliceren. Zij werden verdeeld in vier groepen en bepaalde één van vier medicijnen: selegiline, vitamine E, selegiline en vitamine E, of placebo.

De onderzoekers vonden dat de behandeling met vitamine E, selegiline, of een combinatie allebei in het vertragen van het primaire resultaat van ziektevooruitgang in vergelijking tot placebo, in het bijzonder met betrekking tot institutionalisering, prestaties van activiteiten van dagelijks het leven, en de behoefte aan zorg efficiënt was. De vertraging in de behoefte aan institutionalisering werd gezien hoofdzakelijk in de vitaminee groep. Zij vonden ook geen significante therapeutische verschillen tussen de groepen die combinatiebehandeling ontvingen en die die één of andere alleen ontvingen.

Daarom kan de antioxidatie als nuttige therapeutische benadering in de patiënten van Alzheimer dienen.


Bacteriën en Alzheimer

Een recent rapport heeft een interessante draai aan het debat van Alzheimer toegevoegd. Een bacterie is gevonden in het postmortale hersenenweefsel van de patiënten van Alzheimer. Chlamydiapneumoniae, een bacterie die ademhalingsbesmettingen zoals longontsteking veroorzaakt werden, geïsoleerd van die gebieden van de hersenen die op advertentie betrekking hebbende neuropathologie toonden.

Het hersenenweefsel van 19 ADVERTENTIEpatiënten en die van 19 controles (niet-advertentiepatiënten) werd gebruikt in de studie. De analyses specifiek voor Chlamydia-pneumoniaedna werden gebruikt om voor de aanwezigheid van de bacterie te testen. De onderzoekers vonden dat van 19 ADVERTENTIEpatiënten, 17 van hen hersenengebieden harbored die voor de bacterie positief waren, terwijl slechts 1 van de 18 niet-advertentiepatiënten dit aantoonde. Wat nog belangrijker is, vonden de onderzoekers dat binnen de meerderheid van ADVERTENTIEhersenen bacteriële DNA veel gemeenschappelijker was in de gebieden van neuropathologie dan in de onaangetaste gebieden van dezelfde hersenen. Nochtans, wordt het afdoende bewijsmateriaal van bacteriële aanwezigheid het best aangetoond door het organisme te cultiveren. Gebruikend specifieke cellenvariëteiten die om efficiënte gastheren voor C.-pneumoniaebesmetting zijn getoond te zijn de onderzoekers in het cultiveren van de bacterie succesvol waren. Zij toonden door elektronenmicroscopie ook de aanwezigheid van de organismen aan binnen deze gastheercellen. Nogmaals, vonden zij de bacteriën in gelijkaardige weefsels van niet-advertentiepatiënten afwezig.


Dat wat dit gemiddelde?

Goed, op het gezicht van het zou men kunnen veronderstellen dat C.-pneumoniae één of andere etiologische rol in de ontwikkeling van ADVERTENTIE speelt. Zij kunnen juist zijn. Of zij kunnen niet zijn.

Het feit is deze observatie, voorlopig, blijft een observatie, aangezien geen oorzakelijke rol tussen ADVERTENTIE en dit organisme is gevestigd. Nochtans, heft het sommige mogelijkheden op. Bijvoorbeeld, als in deze patiëntenbesmetting door C. pneumoniae chronische is, kon het een chronische ontstekingsreactie onthullen die na verloop van tijd beduidend tot de neuropathologie van ADVERTENTIE zou kunnen bijdragen aangezien wij het kennen.

De onderzoekers, daarom, vechten dat de besmetting van het centrale zenuwstelsel door C.-pneumoniae een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van sporadische, recent-beginadvertentie kan vertegenwoordigen.

Zoals nu zou moeten duidelijk zijn, is de ADVERTENTIE een veelzijdige ziekte met talrijke pathologische manifestaties en een bepaalde klinische symptamotology. Nochtans, welke van deze pathologie leiden tot de verschillende soorten cognitieve daling? Door welke mechanismen vloeit deze pathologie voort? Wat is de oproepende factor die trekkers de initiatie van de pathofysiologie?

Hoewel er heel wat wetenschappelijke vooruitgang op het gebied van ADVERTENTIE is geweest, blijven dergelijke fundamentele vragen, in wat betekenis, vandaag zo prominent aangezien zij in 1906 waren. Zoals deze studies tonen, echter, is de geneeskunde op zeer cusp van ontdekking en de toekomst voor ADVERTENTIEpatiënten wordt goed gediend door de overvloed van onderzoek die momenteel lopend is.

Zoals voor het bètaamyloid vaccin, moet men zeggen dat de muizen muizen zijn en bijgevolg moeten meer vragen worden beantwoord. De studie, echter, is interesserend één. Als de wetenschappers het onderzoek om in mensen bewijzen te werken, zou het een enorme doorbraak voor medische wetenschap en voor de wetenschappers vertegenwoordigen die, geen twijfel, hun namen in gewaagde teksten naast die van Pasteur, Salk, en natuurlijk, Alzheimer zouden vinden.


Verwijzingen

  • Balin BJ et al. Identificatie en localisatie van Chlamydia-pneumoniae in de hersenen van Alzheimer. Med Microbiol Immunol. 1998; 187: 23-42.
  • Brion JP. Neurofibrillaryverwarring en de ziekte van Alzheimer. Eur Neurol. 1998; 40: 130-140.
  • Cummings JL et al. De ziekte van Alzheimer: etiologie, pathofysiologie, cognitieve reserve, en behandelingskansen. Neurologie 1996: 51 (Supplement 1): S2-S17.
  • Cummings BJ, Cotman CW. Beeldanalyse van B-Amyloid lading in de ziekte van Alzheimer en relatie aan zwakzinnigheidsstrengheid. Lancet 1995; 346: 1524-1528.
  • Iadecola C et al. SOD1 reddingen hersen endothelial dysfunctie in muizen die amyloid voorloperproteïne overexpressing. Aardneurologie 1999; 2: 157-161.
  • Khatchaturian ZS. Diagnose van de ziekte van Alzheimer. Boog Neurol. 1985; 42: 1097-1105.
  • Sabbaghmn, Galasko D, Thal LJ. B-amyloid en behandelingskansen voor de ziekte van Alzheimer. De Ziekteoverzicht 3 1997 van Alzheimer; 1-19.
  • Sano M et al. Een gecontroleerde proef van selegiline, alpha--tocoferol, of allebei als behandeling voor de ziekte van Alzheimer. N Engeland J Med. 1997; 336: 1216-1222.
  • Schenk D et al. De immunisering met amyloid-B vermindert Alzheimer-ziekte-als pathologie in de PDAPP-muis. Aard 1999; 400: 173-177.
  • Thomas T et al. B-amyloid-bemiddelde vasoactivity en vasculaire endothelial schade. Aard 1996; 380: 168-171.
  • Villarealdt, Morris JC. De diagnose van de ziekte van Alzheimer. De Ziekteoverzicht 3 1998 van Alzheimer; 142-152.