Het Bloedonderzoek Super Verkoop van de het levensuitbreiding

Het Tijdschrift van de het levensuitbreiding

LE Tijdschrift Oktober 1998

beeld

Zaken en Wetenschap
Verenig me om te vechten
Het verouderen

De zaken en de Wetenschap verenigen zich om het Verouderen te bestrijden Biotech-de bedrijven en de wetenschappelijke onderzoekers bereiken samen een kritieke verbinding in het begrip van de factoren die tot het verouderen van, en dan het vinden van manieren om hen weg te leiden bijdragen. Via dit synergisme, kunnen de resultaten niet veel weg zijn.

Door Gregory M. Fahy, Ph.D.

Incredibly worden de krachtige krachten losgelaten in de oorlog tegen het verouderen. De genen die het verouderen controleren worden snel geïdentificeerd gebruikend een multipliciteit van verschillende benaderingen. De drugs zijn gevonden die uiterst efficiënt schijnen te zijn in het omkeren van van de leeftijd afhankelijke veranderingen zonder giftigheid en reeds in menselijke klinische proeven zijn. De verbindingen onder het verouderen fenomenen in wijd uiteenlopende species zoals wormen, gist en mensen worden waargenomen die worden duidelijk.

Belangrijk, zijn de economische implicaties van succesvolle het verouderen interventie nu tastbaar, zo betekent het dat de financiering voor het verouderen interventieonderzoek open is geworden. Het lijkt duidelijker dan ooit zal worden vertraagd die mens die veroudert, en het waarschijnlijker lijkt dan ooit dat dit zal gebeuren spoedig genoeg om van voordeel aan de meeste mensen te zijn die vandaag leven.

Dit was duidelijk op 11 en 12 December, 1997, enkel voorafgaand aan de jaarlijkse vergadering van de Amerikaanse Academie van anti-Veroudert Geneeskunde, op een opwindende de industrievergadering in Las Vegas. De conferentie over Van de leeftijd afhankelijke Ziekten: Het exploiteren van Mechanismen voor Drugontwikkeling, door Internationale Handelsconferentie (IBC) wordt opgevoerd, bracht vele nieuwe biotechnologiebedrijven de van wie belangen de behandeling en de omkering van diverse aspecten van het verouderen omvatten, evenals academische onderzoekers samen de van wie resultaten belangrijke nieuwe kansen voor interventie konden bieden die.

De evolutieve bioloog Michael Rose beschreef verscheidene benaderingen van het begrip van en het wijzigen van het verouderen. Hij nam nota van die één strategie om aan te tonen dat een de bepaalde factorenoorzaken die moet veranderen dat factor en of het verouderen van veranderingen zien verouderen. Nam besloten toe dat proberen om het verouderen te versnellen door veronderstelde pro-veroudert factoren te vergroten fundamenteel nutteloos is, omdat men kan veronderstellen verkortend levensduur door een massa mechanismen die werkelijk niets hebben met het normale verouderen te doen. Anderzijds, is het moeilijk om levensduur zeer uit te breiden tenzij u het verouderen van vertraagt. Daarom is de drastische levensduuruitbreiding een meer overtuigend bewijs van een bepaalde theorie dan levensduur verkortend.

Als voorbeeld, een roze-Universiteit van Californië, Irvine, professor, die ook privé industrie-gericht aan het werk aangaande de kleine worm raadpleegt, Caenorhabditis elegans, die belangrijke levensduuruitbreiding door een genetisch die mechanisme toonde (studies uitgebreid door het tijdschrift van de het Levensuitbreiding worden behandeld; zie „Wormgenen de Sleutel aan Menselijke Levensduur,“ Februari zijn 1998).

Hij stelde ook voor dat de bouw moleculaire genetische „apparaten“ die in bepaalde en veilige plaatsen in DNA van een organisme kunnen spontaan opnemen, en die selectief kunnen worden aangezet en weg door onderzoekers, belangrijke verhogingen van levensduur zouden kunnen toestaan als men over het kiezen van anti-veroudert genen aan tussenvoegsel gelukkig is.

Nam zelf heeft gedaan toe wat hij „selectief uitstel van het verouderen.“ noemt Hier verwijst het „selectieve“ woord naar selectie in de Darwinian-betekenis. Door slechts oudere vliegen voor reproductie te kiezen, kon hij voor levensduur selecteren, aangezien de kortstondige vliegen steriel zouden zijn tegen de tijd dat zij om werden toegestaan te reproduceren. Omdat de geselecteerde vliegen hun genen op hun nakomelingen overgaan, is de levensduur van de nakomelingen een maatregel van of de vliegen die grote leeftijden bereiken dit wegens goed geluk of wegens goede genen doen.

Het antwoord was had dat de nakomelingen ook van lange duur (goede genen), waren en konden toenamen een bevolking van vliegen produceren die veel langer dan vliegen in de wildernis leefde. Met andere woorden, waren de genen voor levensduur reeds daar, en allen hij moest doen was die vliegen met goede genen van die vliegen met slechte genen te regelen. Verder, meer hield hij selecterend voor levensduur, langer leefden de vliegen. Er was geen bewijsmateriaal voor een onveranderlijke maximumlevensduur. In plaats daarvan, nam de maximumlevensduur net samen met de gemiddelde (gemiddelde) levensduur toe. In één geval, nam de maximumlevensduur van een beginnende waarde van 67 dagen toe tot een eindwaarde van 128 dagen.

Één voordeel van deze benadering is dat, naast het tonen er genen die levensduur regeren zijn, kunt u de genen in de vliegbevolking vergelijken van lange duur met die in de kortstondige bevolking en te weten komen enkel wat de levensduurgenen eigenlijk zijn. Het bleek deze belangrijke verhogingen van levensduur met verschillen in slechts ongeveer vijf of zes genen uit rond onderzochte 300 werden geassocieerd. Het te weten komen van meer over deze genen zal van groot belang zijn.

Nam toen nadacht toe hoe te om deze benadering van zoogdieren toe te passen. Hij heeft lange bepleite leidende tot knaagdierspanningen van lange duur, maar het probleem is dat de knaagdieren te lang leven en ook weinig die nakomelingen voor selectieexperimenten produceren op recente reproductie worden gebaseerd resultaten in een redelijke tijd te veroorzaken.

Nochtans die, merkte hij op dat als u vliegen selecteert op hun capaciteit worden gebaseerd om spanningen zoals verhongering te tolereren, het blijkt dat u ook vliegen selecteert die oud leven. Bijvoorbeeld, is het 20 percent van vliegen dat overleeft nadat de andere 80 percenten zijn gestorven aan verhongering dezelfde vliegen die spanwijdten natuurlijk met lange levensuur hebben. Dit type van selectie kan gemakkelijker en efficiënt op muizen worden toegepast, en is daarom een uitvoerbare benadering. Natuurlijk, kon deze benadering spectaculaire commerciële implicaties hebben, aangezien het levensduurgenen kon identificeren die op mensen van toepassing zijn. Nam heeft blijkbaar een octrooi lopend volgens deze lijnen toe. De taak nu, zei hij, is een „pijpleiding aan therapie“ voor mensen te bouwen.

Jack Egan, de hogere directeur van pre-clinical onderzoek voor Alteon-Inc., een Ramsey, Nj - het gebaseerde openbaar verhandelde bedrijf, besprak verhinderende en omkerende die schade door langzame spontane chemische reacties tussen bloedsuiker (glucose) wordt veroorzaakt en een verscheidenheid van proteïnen. Deze ongewenste chemische reacties worden bedoeld als glycosylation of glucosylation en de producten van deze reacties worden genoemd geavanceerde glycosylationeindproducten, of Leeftijden.

beeld
Één van de primaire drugs van Alteon is Pimagedine, die aminoguanidine , een chemisch product genoemd werd dat lang geleden werd getoond om de ongewenste onomkeerbare gehechtheid op te houden van glucose aan lichaamsproteïnen. Pimagedine beschermt nieren tegen glucose-bemiddelde schade, zoals die door verminderde albumine in de urine wordt getoond. Het vermindert bloed zelfs vette niveaus.

Één eigenschap van het verouderen en van diabetes is verhoogde stijfheid van bloedvat, zoals de slagader van de halsslagader in de hals. Egan toonde aan dat bij ratten, distensibility van de slagader van de halsslagader door meer dan 50 percenten tussen 24 en 30 maanden van leeftijd in controledieren valt, maar door minder dan 7 percenten in dieren valt die 50 mg/kg van Pimagedine in hun drinkwater ontvingen. Verder, over hetzelfde leeftijdsinterval, ratten nam de hart-gewicht verhouding met ongeveer 50 percenten die in controledieren, toe op hartverlamming wijzen; maar dezelfde verhouding nam met minder dan ongeveer 7 die percenten in dieren toe met Pimagedine worden behandeld. Pimagedine normaliseerde ook linker ventriculaire stijfheid en de hoeveelheid suiker in bijlage aan collageen (bindweefselproteïne). Dit zijn reusachtige anti-veroudert gevolgen.

Maar zo goed aangezien Pimagedine is, kunnen alt-711 heel wat beter zijn. Alt-711 zijn iets genoemd een „alpha- dione splijtend agent.“ Terwijl Pimagedine permanente glucose-eiwitkruisverbindingen verhindert zich te vormen, alt-711 omgekeerde glucose-proteïne kruisverbindingen nadat zij zich hebben gevormd. Nog beter, alt-711 handelingen zoals een kunstmatig enzym, brekende kruisverbinding na kruisverbinding die zonder zich in de reactie wordt verbruikt. Het is alsof alt-711 een „omgekeerde vrije basis,“ vestiging een kettingreactie van positief, eerder dan te verbieden, chemische reacties waren.

Interessant, kan het lichaam suiker-eiwitkruisverbindingen met antilichamen aanvallen, die van een verhoging van de hoeveelheid antilichaam (IgG) rekenschap geven in bijlage aan rode bloedcellen met leeftijd. De onbehandelde diabetesratten accumuleren regelmatig IgG na verloop van tijd op hun rode cellen, maar de diabetesdieratten met mondelinge alt-711 bij een dosis 10 mg/kg per dag worden behandeld toonden 80 tot 90 percenten dalings in rode cel IgG in één tot twee weken van behandeling.

Bovendien de effectieve dosis van alt-711 dalingen met tijd wegens de enzym-als actie van de drug en het verminderende aantal doelkruisverbindingen die blijven aanvallen.

Bovenal, keerde een dosis 1 mg/kg van alt-711 drie weken hetventriculaire verstevigen en end-diastolic volumetoename die (op betere hartbloed het pompen capaciteit wijzen) bij oude honden om. Het verhoogde ook vasculaire distensibility door het vasculaire die systeem en verhoogde enorm de hoeveelheid bloed door het hart wordt gepompt (hartoutput). Deze gevolgen vertegenwoordigen een omkering van dodelijke van de leeftijd afhankelijke veranderingen.

Two-hundred keer veroorzaakte deze dosis alt-711 geen giftigheid bij ratten en honden. De mensen met alt-711 worden behandeld ontwikkelen een mild griep-als syndroom dat met beëindiging van de drug weggaat en niet terugkomt wanneer de drug die opnieuw toe wordt gediend. Van belang voor die met verzakkende en gerimpelde huid, alt-711 beduidend betere huidhydratie en elasticiteit in dieren, bijna volledig omkerende veranderingen verbonden aan suiker het cross-linking.

In een contrapunt aan de bespreking van Egan, maakte Truman Brown, wetenschappelijke directeur van Dynamis-Therapeutiekinc., de verrassende revelatie dat deoxyglucosone 3 (3DG) een glycationproduct dat in Leeftijden wordt omgezet, is en niet door willekeurige schade maar door een enzym betrokken bij een metabolische weg van de lysineterugwinning gemaakt. Ook, kan dit enzym worden geblokkeerd. De lysine reageert blijkbaar met suiker om fructose-lysine (FL) een molecule te vormen die wordt omgezet in 3DG, die op zijn beurt wordt omgezet in Leeftijden. Het zetten van FL in het dieet van knaagdieren acht maanden beschadigt de nier op een manier die op diabetes lijkt. Maar 3DG de niveaus werden gesneden door ongeveer de helft toen een enzyminhibitor werd ingespoten.

beeld Jack Egan, ging bespreekt verhinderende en omkerende die leeftijdsschade door glucose crosslinking wordt veroorzaakt weg.


Één van de meest intrigerende ziekten betreffende het verouderen is het syndroom van Werner, dat op het versnelde verouderen lijkt. Dr. Minori Sugawara, van het Agene-Bedrijf van het Onderzoekinstituut, in Kamakura, Japan, beschreef de moleculaire oorzaken van het syndroom van Werner, opmerkend dat de ziekte door veranderingen in één van de drie menselijke helicasegenen (genoemd wrn) verantwoordelijk voor het afwikkelen van de dubbele schroef wordt veroorzaakt van DNA zodat het kan functioneren. Alhoewel er drie menselijke helicases bestaan, bewegen de problemen met enkel één van hen mensen ertoe om de verschijning van 80 jaar tentoon te stellen olds tegen de tijd dat zij 38 bereiken, en veroorzaken gewoonlijk dood door de leeftijd van 46.

Enkel aangezien de bibliotheken zonder de capaciteit nutteloos zouden zijn om de overal verkrijgbare boeken te nemen en hen te lezen, is DNA nutteloos tenzij het door andere molecules in de cel „kan worden gelezen“. Helicasesfunctie zoals een bibliothecaris, die toegang tot de opslag van informatie in de genetische bibliotheek geeft. Het elimineren van helicasefunctie stelt de informatie in DNA ter beschikking minder voor gebruik door de cel, en op één of andere manier dit „leidt het verpletteren“ van DNA tot een versneld het verouderen syndroom. Helicases kan ook in DNA-reparatie worden geïmpliceerd.

Hoewel zes veranderingen in het wrngen zijn gevonden, heeft 70 percent van de patiënten van Japanse Werner één van twee specifieke veranderingen die de ziekte veroorzaken. Deze veranderingen resulteren in een volledig verlies van activiteit van resulterende helicase. Hoewel het veranderde enzym slecht in cellen werkt, werkt het eigenlijk goed in een reageerbuis. Er schijnen minstens twee redenen voor dit te zijn. Eerst, aangezien DNA in de celkern is en de proteïnen buiten de kern worden gemaakt, moet zich de helicaseproteïne van het cytoplasma aan de kern bewegen om DNA af te wikkelen. Maar veranderde helicase kan niet deze reis maken. Ten tweede, met een bepaalde bedoeling wordt veranderde helicase mRNA (die wordt gebruikt om de helicaseproteïne) te maken selectief vernietigd in cellen, die zeer weinig weggegaan om de proteïne te maken weggaan, die op zijn beurt niet de kern kan ingaan.

Interessant, veranderen de wrnveranderingen telomere ook lengten op één of andere manier, in sommige gevallen versnellend telomere het verkorten, en in andere gevallen die onregelmatige gevolgen hebben. Telomeres bestaat uit speciale DNA-gebieden aan het eind van elk chromosoom. Telkens als een cel verdeelt, verliest het deel van zijn telomeric DNA, veroorzakend telomere het verkorten. Wanneer telomeres te kort geworden, de cel die kan voorkomen veroudert. Zo, kon de wrnverandering door dit mechanisme ook handelen.

De meest directe vraag deze observaties heft want de meeste mensen zijn, wat gebeurt aan helicaseuitdrukking met het verouderen in normale mensen op? Zelfs als er geen verandering in het wrngen in normale mensen is, kon het nalaten om de helicaseproteïne te maken hetzelfde effect veroorzaken zoals de veranderingen. Als dit gebeurt, kon het gen waarschijnlijk op drugs, voedingsmiddelen of andere manier worden omgeslagen. Zo kon wat in het het syndroomverhaal gebeurt van Werner elk van ons beïnvloeden.

Syndroom van Werner kwam ook in een presentatie door Leonard Guarente, professor voor van biologie in Massachusetts Institute of Technology, in Cambridge, Massa. Hij voorzag het publiek van hard bewijsmateriaal dat schijnt om het verouderen in gist te verklaren, en ook om intriguingly met het verouderen in mensen, en vooral met het syndroom van Werner schijnt worden verbonden.

Het kernlichaampje is het deel van de celkern waarin DNA die tot ribosomal RNA leidt wordt gevestigd. Deze DNA wordt geroepen rDNA, en het wordt vereist voor eiwitsynthese. Het verschijnt dit rDNA na verloop van tijd onstabiel is. Met zowel het normale verouderen als met het versnelde verouderen veroorzaakt door het gezonde gistanalogon van het het syndroomgen van gebrekkige die Werner te elimineren (een helicase als sgs1 wordt bekend, 43 percenten identiek aan wrn), merkt Guarente op dat het kernlichaampje zwelt en versplintert. Dit wordt veroorzaakt door de analyse van rDNA in een reeks rDNAlijnen die rond losgemaakt van de rest van DNA van de cel drijven. Met elke celafdeling, stijgt het aantal lijnen tot uiteindelijk de cel sterft. De accumulatie van lijnen kan de klok zijn van het verouderen in de gist.

De jonge gist heeft geen rDNAlijnen. De oudercel van wie andere gistcellen het gevolg zijn, de moedercel, houdt alle lijnen aan zich, waarbij wordt geofferd voor de voortzetting van de species. Elke nieuwe dochtercel, echter, ontwikkelt uiteindelijk een lijn na het verdelen vaak. Zodra dit gebeurt, wordt de verslechtering onvermijdelijk aangezien de lijnen accumuleren.

Om te weten te komen als de lijnen volstaan om zelf het verouderen van allen te veroorzaken, introduceerde Guarente lijnen in jonge cellen. Het resultaat was dat het verouderen op een jongere gistleeftijd werd veroorzaakt, resulterend in 40 percenten het verkorten van replicative levensduur. Aldus, is de lijnvorming een voldoende oorzaak van het verouderen in gist.

Het syndroom van Werner in mensen impliceert een verhoging van het nucleolar schadetarief, en helicase betrokken bij het syndroom van Werner wordt gevestigd in het kernlichaampje. In de gist, schijnen deze veranderingen in het kernlichaampje om door eiwit geroepen sir4 zijn tegengegaan, en er is een verandering van sir4 (sir4-42) die ongebruikelijk goed bij het beschermen van het kernlichaampje tegen deze veranderingen is, en die ook de gistlevensduur door rond 40 tot 50 percenten uitbreidt. Guarente zei niet of de menselijke analogons van sir4 gekend zijn.

Guarente gelooft de vorming van rDNAlijnen aan reparatie van schade aan rDNA toe te schrijven is. Voor een tijdje, wordt de schade op een bepaald punt hersteld zonder incidenten, maar resulteert de reparatie in een rDNAlijn, en het lot van de cel wordt verzegeld. Zodra de cirkelvorming begint, migreert sir4 van telomeres en bepaalde andere plaatsen aan het kernlichaampje om cirkelvorming te bestrijden, maar het kan cirkel geen vorming volledig tegenhouden. Dientengevolge, vertraagt het maar houdt niet op verouderend. Wanneer sgs1 wordt geëlimineerd, migreert sir4 spoediger aan het kernlichaampje omdat de schade spoediger onbeheerst wordt.

Kansloos is dat als u cirkelvorming, de cellenmatrijs spoediger, omdat cirkels bent een bijproduct van rDNAreparatie blokkeert, en de reparatie is nodig om het leven te ondersteunen.

Bernard Strehler meldde jaren geleden velen die, met leeftijd, de hersenen van honden rDNA verliezen. De cellen van Guarente accumuleren eerder dan te verliezen rDNA, maar rDNA wordt inderdaad verloren van zijn normaal het plaats-chromosoom waarop het gewoonlijk verblijft. Of de resultaten van Strehler op het mechanisme wijzen van Guarente staat te bezien.

Wij weten dit probleem oplosbaar is, omdat andere types van gist onsterfelijk zijn. Aldus, kon het werk van Guarente aangaande gist kern het verouderen processen openbaren die tot krachtige anti-veroudert therapie voor mensen konden leiden.


Terug naar het Tijdschriftforum