De Verkoop van de de Huidzorg van de het levensuitbreiding

Het Tijdschrift van de het levensuitbreiding

LE Tijdschrift Februari 1998

beeld


„Aanzettend“ Telomerase om Cel tegen te houden verouderend: De zoektocht naar Onsterfelijkheid


Telomeres bestaat uit speciale DNA-gebieden op de einden van elk chromosoom. Telkens als een cel verdeelt, verliest het deel van zijn telomeric DNA, veroorzakend telomere het verkorten. Blijkbaar, wanneer telomeres te kort geworden, „de cel die“ voorkomt verouderen. Maar er is een enzym, telomerase, die kan telomeres terug naar hun jeugdige lengten terugstellen, die aan Dr. Michael Fossel de mogelijkheid van radicale uitbreiding van de gezonde menselijke levensduur in de nabije toekomst voorstellen.

beeld Dr. Michael Fossel ontving zijn Ph.D in neurobiologie en zijn M.D. in Stanford University, en is momenteel een professor van klinische geneeskunde bij de Universiteit van de Staat van Michigan. Het boek van Dr.fossel's 1996, het Omkerende Menselijke Verouderen (Inc. van William Morrow en Co.-), is van mening dat veel of het grootste deel van het normale verouderen aan verkort toe te schrijven kan zijn telomeres. Hij ook is de redacteur van het onlangs-gelanceerde Dagboek van anti-Veroudert Geneeskunde.

Dit een gesprek-far-ranging en vaak geestige bespreking van de aard van het verouderen, en de mogelijke theorieën van hoe de levensduur kan oorspronkelijk worden uitgebreid verscheen in LEEFTIJDSnieuws, het bulletin van de Amerikaanse Verouderende Vereniging. Het wordt herdrukt met toestemming.


Wat zijn telomeres?

Michael Fossel: Telomere is een reeks herhaalde basisparen aan het eind van het chromosoom (die DNA wordt uit basisparen samengesteld in een speciale opeenvolging worden opgesteld). Bijvoorbeeld, in een mens bij conceptie, telomeres zijn waarschijnlijk ongeveer 9.000 lange basisparen.

Ook op het chromosoom zijn misschien extra 5.000 basisparen, en onder dat er hoofdzakelijk normale genen zijn die, onder andere, waarschijnlijk sommige kritisch belangrijke regelgevende genen omvatten die gevolgen elders voor genen hebben. Zo hebt u telomere en sub-te1omere, en dan hebt u een reeks telomere-als genen die in functie regelgevend kunnen zijn.

Dan zijn er telomerase, een enzym dat tekens van het terugstellen telomeres terug naar hun originele, jeugdige lengten toont. Er zijn sommige gegevens aantonen die dat u telomerase in de cel kunt hebben en actief het niet hebben, en er zijn een andere aanwijzingen dat u telomerase kunt niet hebben en nog telomeraseactiviteit hebben. Het maakt u wonder als iets anders op dat kan verlengen telomeres gaat, onafhankelijk van telomerase.

Ik worden geschokt als er niet sommige enorme verrassingen over gingen zijn hoe telomeres werk, hoe telomerase functie-i kan niet het veronderstellen die anders zijn. Voor me om aan u over telomere te spreken is de hypothese voorbarig en gaat schetsmatig zijn, maar is ook heel wat pret. Het is een fascinerende hypothese.

Hoe zou u de telomerehypothese samenvatten aangezien het op het verouderen betrekking heeft?

Fossel: Er zijn twee belangrijke vormen van de telomerehypothese, de zwakke vorm en de sterke vorm. De zwakke versie is aanvaardbaardere die andbodyore door actuele gegevens wordt gesteund.

De zwakke versie is dat telomere het verkorten met en tijden het begin van cellulaire senescentie wordt geassocieerd. Nu, merk op dat ik zei niet dat telomere het verkorten het verouderen veroorzaakt.

Als u over veroorzaken moest spreken, zou u ook over genfunctie, controle van genfunctie, hettelomeric verkorten moeten spreken, en hoe die affects genuitdrukking. Er zijn a lot more aan cellulaire senescentie dan telomere verkortend, per se.

Maar in een notedop, is de zwakke hypothese dat telomere het verkorten tijden het begin en de vooruitgang van het cellulaire verouderen. Ik zou veronderstellen dat als u de mensen betrokken bij het verouderen kreeg, u zou vinden dat de meerderheid van mensen de zwakke telomerehypothese nu goedkeurt. Namelijk mensen die zich bewust van het verouderen zijn en zich bewust van telomeres zijn en welk zij de meerderheid van hen-zeggen -waarschijnlijk dat het cellulaire verouderen door telomere te verkorten vastgesteld is.

Ik denk wij een onderscheid moeten maken. Wanneer u over het cellulaire verouderen spreekt, spreekt u over replicative senescentie of veroudert in vitro, en vele biologen zouden niet dat zoals zijnd het cellulaire verouderen in een levend schepsel aanvaarden.

Fossel: Absoluut, wat ter sprake brengt de sterke hypothese, veel minder gesteund en controversiëlere. De sterke telomerehypothese is dat telomere uiteindelijk verkortend tijden het begin en de vooruitgang van het organismal [geheel lichaam] verouderen. Opnieuw, veroorzaakt het het verouderen niet, het tijden het begin en vooruitgang van het verouderen.

Veronderstel u twee dieren met de nauwkeurige zelfde telomerelengte had, en één van hen zeer inefficiënte superoxide dismutase had en andere zeer efficiënte superoxide dismutase had.

U zou verwachten dat het organismal verouderen sneller zou zijn in met inefficiëntere superoxide dismutase. Zo zou het niet eerlijk zijn om te zeggen dat telomere de lengte biologische leeftijd bepaalt. De tijden van de Telomerelengte het begin en de vooruitgang van het verouderen, maar het doet dat in een genetische context.

De sterke telomerehypothese is, zeer unaccepted denk ik. Mijn gissing is dat u waarschijnlijk een zeer klein percentage telomerebiologen of verouderende biologen in dit land bekijkt die geloven eerlijk dat een groot percentage van het organismal verouderen rekenschap wordt gegeven van door telomere te verkorten.

Wat zijn uw ramingen van de implicaties van dit onderzoek naar menselijke levensduur?

Fossel: Wij zouden de menselijke levensduur moeten kunnen voor onbepaalde tijd uitbreiden. Niet oneindig, maar voor onbepaalde tijd. Het is werkelijk om het even welk aantal u wilt plukken. Als ik zei konden wij de menselijke levensduur tot 1.000 jaar uitbreiden, zouden de mensen hysterically lachen. Als ik zei konden wij het uitbreiden één jaar, de mensen geeuw. Zo wanneer ik 200 jaar zeg, is het omdat ik een aantal nodig heb wij over dat kunnen spreken niet schijnen of dwaas of boring.

Bent u die zeggen dat daar niet te hoeven zijn om het even welke duidelijke objectieve grenzen aan de menselijke levensduur?

Fossel: Laat me dat verschillend zetten. Ik zou zeggen er minstens twee soorten grens aan de menselijke levensduur zijn. Men is stochastisch: vroeg of laat, krijgt u klap door een meteoor, valt van een ladder, wordt geslagen door een auto, stap op een landmijn, of wat-als u, wat er ook het is, één van die dingen lang genoeg zult gebeuren leeft.

In uw boek, geeft u sommige aantallen.

Fossel: Als uw risico aan het risico van 30 year-olds in 1960 in de V.S. gelijk bleef, zoals ik herinner aan zou de middenlevensduur 1.776 jaar moeten zijn. Dat veronderstelt geen doodsoorzaak buiten trauma.

Dat veronderstelt ook geen vermindering van trauma. Bijvoorbeeld, dat wij auto's, enz. blijven drijven.

Fossel: Ja, maar de eindconclusie blijft hetzelfde. Wij weten niet hoe lang wij zullen leven, maar vroeg of laat, gaat iets ons krijgen. De hondsdolheid geeft wat uw telomerelengte is of wat niet uw superoxide dismutase niveau is, één van beiden.

Er zullen ook waarschijnlijk secundaire grenzen zijn aan het verouderen. Zeg dat lipofuscin [intracellular „afval“] momenteel geen beperkende factor is, maar zeg dat het in hartspier met leeftijd accumuleert, zoals het. En zeggen, omwille van het argument, dat het een tekort van functie veroorzaakt, of dat er een drempel is waarboven het verwonding zou veroorzaken.

Terwijl wij niet die drempel voor hartcellen kunnen bereiken momenteel, als u 150 of 200 bereikt. u moet benieuwd zijn of gaat de waarschijnlijkheid van het hebben van een dysfunctioneel hart van lipofuscinaccumulatie beperkend worden voor uw levensduur. Of, wat dat betreft, DNA-schade. Als u 1.000 jaar leeft, of recent-I spoediger weet niet wanneer het gaat gebeuren er het gaan voldoende onverbeterde DNA-schade zijn zijn dat het een vorm kan worden van het definitieve verouderen.

Er zijn twee soorten van het verouderen: en actieve slijtage-en-scheur die verouderen verouderen. Mijn argument zou zijn dat telomere het verkorten een vorm van het actieve verouderen is. Maar zelfs als wij dat van de hand deden, zou er nog schade doorstaan. Vroeg of laat, kan één neuron sterven, om welke reden dan ook. Vroeg of laat kan er voldoende verlies van neuronen zijn om zwakzinnigheid, te veroorzaken zelfs zonder het verouderen.

Wat is de geschiedenis van de zwakke versie van de telomerehypothese?

Fossel: Er zijn slechts drie kernen aan die geschiedenis. Eerst is de observatie in 1961 door Len Hayflick dat de somatische [normaal lichaam] cellen een replicative levensduur, een grens aan hun cel-afdeling capaciteit hebben, nu genoemd de Hayflick-Grens. Vóór dat, hadden wij het gevoel dat als u geen somatische cellen kon cultiveren voor onbepaalde tijd, de reden was dat u technisch ongeschikt was.

Zoals te verwachten, werd Haylfick beschuldigd van technisch ongeschikt het zijn, maar hij was eigenlijk zorgvuldiger dan iedereen wie voordien was gegaan.

Het tweede punt kwam in 1971 voor en 1972 met de observatie dat van Olovnikov en van Watson de lineaire chromosomen natuurlijk het verkorten tonen worden, en dat gebouwd in DNA-replicatie. Facetiously gezet, dat linker slechts twee alternatieven. Of er waren iets voorbij normale DNA-polymerase verantwoordelijk voor replicatie van telomeres, of niemand van ons bestond. En sinds de tweede optie scheen onwaarschijnlijk, dat slechts werkelijk links de eerste. Iets anders moest duidelijk gaan.

Olovnikov ging één stap voorbij Watson, en stelde voor dat misschien telomere het verkorten met cellulaire senescentie werd verbonden. Dat idee werd eerst opgevolgd door Cal Harley in 1975, maar het was niet tot 1990 dat hij, Carol Greider en Bruce Fletcher een document in Aard aantonen die publiceren dat telomere de lengte met het cellulaire verouderen correleert.

Bericht dat zij geen veroorzaken bewezen. Wat zij bewezen was correlatie. Het was verleidend en het was hoogst suggestief, maar het werd niet bewezen. Zij toonden aan dat telomere de lengte met cellulaire senescentie correleerde of u cellen bekeek u in het laboratorium had gecultiveerd of u cellen bekeek u van verschillende leeftijdsindividuen had getrokken.

beeld De telomerelengte in de fibroblasten van een bepaald individu worden getrokken correleerde met het resterende aantal afdelingen van een Hayflick-standpunt dat. Zo fascineerden die gegevens.

Die zijn uw drie belangrijke historische hoge punten tot dusver in de telomerehypothese. Het punt dat de cellen, het punt verouderen dat telomeres verkort, en het punt dat die twee gebeurtenissen samen gaan.

Een vierde punt is gepubliceerd door Jerry Shay en Woody Wright bij de Universiteit van Texas. Als telomere het verkorten zouden de tijden het begin en de vooruitgang van het cellulaire verouderen, toen als u de telomerelengte kon terugstellen, u moeten kunnen aantonen dat de cellen een langere replicative levensduur hebben.

Dat zou uitstekend bewijsmateriaal zijn dat u veroorzaken bekeek. En dat was wat zij bereikten. Zij toonden aan dat wanneer u telomere lengte verhoogt, u replicative levensduur verhoogt.

Hoe verhoogden Shay en Wright telomere lengte om cellevensduur te verhogen?

Fossel: Zij probeerden eigenlijk om telomere lengte te verkorten en senescentie in een heLa-I kankercel te veroorzaken door te geven wat hoofdzakelijk telomere fragmenten aan de kankercel waren. Merkwaardig genoeg, was wat gebeurde dat de HeLa cel de telomerefragmenten nam en telomere verlengde. Dan voegden zij deze cel met een cel samen die replicative senescentie had en aantoonde dat u nu een niet kankercel met een langere levensduur had.

Is daar geen virus dat telomerase kan veroorzaken de activiteit?

Fossel: Er is een vraag over dat, of u telomere eigenlijk verlengen had of iets anders die gaan.

U gaat niet de telomerehypothese zonder stijgende telomere lengte bewijzen.

Fossel: Wij moeten één of andere weg vinden om telomerase te veroorzaken. Maar het Verdwaalde en Wright-resultaat is een goed begin. Minstens is het zeer suggestief van veroorzaken. Maar ja, moeten wij het specifieke relengthening van telomeres doen en aantonen dat het een direct effect op de Hayflick-Grens heeft.

Wat is de beste manier om dat te doen?

Fossel: Het soort van een open vraag waar u begint. Wat wij moeten doen is zeer belangrijk binnen op telomerase uitdrukking-voor voorbeeld, vindt een drug die telomerase tot genen beweegt om [maken] telomerase uit te drukken. Maar het is waarschijnlijk meer dan dat. Wij moeten begrijpen wat telomerase actief maakt zodra het heeft uitgedrukt, welke controles de band van de componenten van telomerase, welke controles of telomerase of niet aan telomere bindt, welke controles het tarief waaraan het telomere verlengt zodra het… elk van dit heeft gebonden onbekend is. Zo zou de eenvoudige versie, allen zijn wij moeten doen zijn het genuitdrukking van controletelomerase, maar er gaan zeker zijn a lot more aan het dan dat.

Wij moeten meer middelen in begrip telomeres en telomerase zetten.

Welke soort van experimentele test op gehele dieren zou kunnen in de nabije toekomst worden gedaan die bewijs op de geldigheid van de sterke hypothese zouden kunnen leveren?

Fossel: Momenteel, is allen wij zouden kunnen kunnen doen ex vivo experimenteert: neem cellen uit het lichaam, verleng hun telomeres, en breng terug hen aan. Aan mijn kennis, is dit niet gedaan. Jerry Shay heeft over dit gesproken.

Hoe zou dit gedaan worden?

Fossel: Veronderstel wij een patiënt met een het verouderen lymfocyten [Immuunsysteemcellen] pathologie hadden. Bijvoorbeeld, onderaan syndroom hebben de jonge geitjes kortere telomeres in hun lymfocyten, en zij neigen om aan besmettingen te sterven.

Zou wat gebeuren als wij de Hayflick-Grens van hun lymfocyten verhoogden? Op dit ogenblik, kon Shay lymfocyten nemen, hun telomeres verlengen gebruikend zijn model die HeLa cellen impliceren, en hen terug aanbrengen. Het moet een ziekte zijn die fataal is, omdat niemand in zijn juiste mening hybridoma [vroegere kanker] cellen terug in een menselijk wezen wil zetten tenzij u werkelijk in dit wordt geduwd. Nog, is dat wat wij zouden willen doen, en dat is op dit ogenblik binnen het koninkrijk van technische mogelijkheid.

Wanneer worden wij die een klinische benadering tegen kanker gebaseerd op telomeraseafschaffing gaan zien?

Fossel: Alle mag ik zeggen is dat ik zeer verrast zou zijn als het zolang een decennium neemt. De eerste menselijke proeven zouden spoedig moeten beginnen. Ik denk er bijwerkingen zal zijn maar zij zullen handelbaar zijn; en zij zullen opmerkelijk minimaal in vergelijking met de bijwerkingen van huidige chemotherapie zijn.

Wat over schade van immune cellen, die moeten verdelen om te werken?

Fossel: De doorgevende immune cellen hebben langere telomeres dan de gemiddelde kankercel. De meeste kankercellen zijn op de rand van een Hayflick-klip en zullen weg zeer snel vallen zodra telomerase wordt verboden.

Spreek een beetje over menselijke versnelde het verouderen ziekteprogeria, de voorwaarde waardoor de jonge kinderen te vroeg en dramatisch verouderen, en vaak matrijs van „0ld leeftijd“ alvorens zij 10 zijn.

Fossel: Progeria verleent gematigde steun voor de telomerehypothese. Het is duidelijk dat de progeric kinderen (namelijk kinderen hutchinson-Guillford), op gemiddelde, kortere telomeres hebben. De gemiddelde telomere lengte in de fibroblasten van een 5 éénjarigen progeric kind is over hetzelfde als de gemiddelde lengte u om in de fibroblasten van zou veronderstellen te vinden 80 - of 90 éénjarigen.

Er is een suggestie dat verkort telomeres in endothelial cellen [cellen die de binnenvoering van bloedvat] vormen met atherosclerose correleer. Als u progeric kinderen bekijkt, sterven zij overweldigend aan atherosclerotic ziekte, d.w.z., slagen en hartaanvallen, bijvoorbeeld.

En deze kinderen hebben geen van de gebruikelijke factoren van het stempelrisico zoals hypercholesterolemia, hypertensie (hoewel wat van hen doen), diabetes geen van hen aan mijn kennis ooit een roker is geweest. Maar toch sterven zij overweldigend aan dingen die u en ik gewoonlijk aan die „oorzaken.“ toeschrijft

Is er een verband tussen telomere het verkorten en atherosclerose in normale mensen?

Fossel: Dit brengt ons recht op de sterke vorm van de telomeretheorie. En ik wil benadrukken die welke ben dit… theorie is. De gegevens ondersteunend dit zijn zwak en kunnen in dozijn manieren worden geïnterpreteerd. Voor me om het als sterke versie van telomere te interpreteren is de theorie omdat ik verkies dit te doen, niet omdat er niet andere opties zijn.

Het is geworden duidelijk in de laatste jaren dat, terwijl de standaardrisicofactoren voor atherosclerose belangrijk zijn, het niet zo eenvoudig zoals is of u met hoog cholesterolgehalte hebt of of u of niet rookt. Er zijn a lot more aan het dan dat.

Zo is de nadruk naar endothelial cellen begonnen te verschuiven en welk zij doen die tot hen hulp maakt deze pathologie in werking stellen. Het moet zijn dat de endothehal cellen vaker verloren worden wanneer u zeer riskante factoren voor atherosclerose hebt.

De werkhypothese zou iets in die aard gaan: een endothelial cel sterft, zodat moet de cel naast het verdelen om de voorbijgaande denudatie van de schipmuur goed te maken. Wanneer dat gebeurt, verkort het marginaal zijn telomere.

Aangezien dit in de loop van de jaren vordert, krijgt u een langzaam begin van een ouder wordend patroon van genuitdrukking. De trofische [productie van de voedings] factor verandert, en dat staat de veranderingen toe wij bij microscopisch de vlak-vroege pathologie van atherosclerose zien.

Het eindresultaat is klinische, een verhoogd risico van hartaanvallen, slagen en dood.

Wat is het bewijsmateriaal voor dit?

Fossel: Wij vinden er telomeres in endothelial cellen zeer vroeg in het begin van pathologie worden verkort. Overal kijkt u waar er hoge scheerbeurtspanning, bijvoorbeeld, in slagaders tegenover aders of bij specifieke vlekken in slagaders is, vindt u verkort telomeres. Dit is waar u denkt om vroeg begin van atherosclerotic letsels te zien.

Het andere bewijsmateriaal is indirect en getest niet. Wij weten dat de progeric kinderen een enorm hoog tarief van atherosclerose hebben en toch hebben zij de meeste gebruikelijke risicofactoren niet. Zij zouden telomeres in hun endothelial cellen moeten verkort hebben, hoewel wij direct het niet hebben gemeten.

Laat me nu het argument uitbreiden. Opnieuw, is dit speculatie. Het algemene argument of het algemene model zou iets in die aard gaan. U hebt een cel die verdeelt. Die cel, omdat het verdeelt, verandert zijn cellulair gedrag, en dat heeft een invloed op naburige cellen.

In het geval van vaatziekte, is wat u ziet dat endothelial cellen, die verdelen, een enorme invloed op de vlotte spiercellen onderaan hen hebben, en dat heeft een definitieve invloed op, bijvoorbeeld, hartweefsel onderaan de weg.

Als ik iemand zie wie is gestorven aan een hartaanval, zeer hebben zij zelden slechte hartspier. Wat zij hebben is ischemische [bloed-arme] hartspier. Het was niet de fout van het hart; het enkel had geen schip dat het leverde. Uiteindelijk, zouden wij zeggen dat het resultaat van iets is die op het endothelial celniveau gebeurt. Het algemene model zou dat in cellen die verdelen en daarom hun telomeres verkorten, daar is het cellulaire verouderen zijn. En dat heeft een invloed op cellen die niet verdelen.

Hier is een voorbeeld: heel wat mensen zouden zeggen dat de reden de sterke versie van de telomerehypothese niet werkt is dat u van de leeftijd afhankelijke ziekten in weefsels krijgt die geen cellulaire afdeling, zoals het hart, bijvoorbeeld tonen. Wat over de hersenen? U kon dit model zeker gebruiken om slag te verklaren, die ik reeds deed.

Wat over Alzheimer? Goed, zouden de mensen zeggen u niet de telomerehypothese kunt gebruiken omdat de neuronen [hersenencellen] niet verdelen, op welk punt ik erop wijs dat de neuronen van glial celfunctie, en glial cells do divide-at het meest minst veel van hen volledig afhankelijk zijn doen.

Het klassieke voorbeeld is microglia [de cellen die een deel van de ondersteunende structuur van het centrale zenuwstelsel vormen]. Wij weten dat microglia vroeg wordt betrokken bij de etiologie van Alzheimer. Maar wij weten niet hoe, of het primair of secundair is. Er is de verleidende mogelijkheid, en het is neen meer dan dat, dat telomere verkorten in microglia van veranderingen in microglia de oorzaak is die uiteindelijk van iets als Alzheimer de oorzaak zijn. Het is neen dan meer zuivere speculatie.

Het punt ik maak is dat het model, dat het cellulaire verouderen uiteindelijk van het verouderen in niet-verdeelt weefsels de oorzaak is, coherent is; het is verleidend; het is elegant. Maar dat betekent niet het waar is.

Waarom is het dat bepaalde cellen niet verouderen?

Fossel: In het geval van niet-verdeelt cellen, van een telomerestandpunt, zouden wij debatteren dat het is omdat zij niet verdelen. Waarom is het dat bepaalde cellen die snel over uw volledig leven verdelen niet leeftijd? Het argument zou zijn dat zij telomeraseuitdrukking hebben. Kon het dat de cellen die zijn verdelen maar die telomerase geen uitdrukking hebben uiteindelijk verantwoordelijk voor de rest van het organismal verouderen zijn? Mijn gissing is die mogelijk is, en we'l1 vinden dat heel wat het organismal verouderen bij de voet kan worden gelegd het cellulaire verouderen.

Wat is, eventueel, het bewijsmateriaal dat telomere het verkorten per se een effect op genuitdrukking heeft?

Fossel: De Telomerelengte correleert met ouder wordende genuitdrukking. Veroorzaken dat wij niet het weten. En zelfs als u veroorzaken goedkeurt, begrijpen wij niet het mechanisme waardoor u van telomere het verkorten aan veranderingen in genuitdrukking krijgt. Wij weten zij samen gaan, maar het mechanisme is onzeker.

Als u dieren met identieke genen had en u de telomerelengte in één steekproef van die bevolking kon uitbreiden, dan zou die steekproefbevolking een langere levensduur hebben. Maar als u superoxide dismutase in plaats van extra telomerelengte toevoegde, zou u ook levensduur uitbreiden. Er zijn vele manieren om gezonde functionele levensduur uit te breiden.