Het Bloedonderzoek Super Verkoop van de het levensuitbreiding

Het Tijdschrift van de het levensuitbreiding

LE Tijdschrift December 1997

beeld

 

De Conferentie van Seattle
Roepen de anti-Veroudert Bedrijven van Biotech bijeen

In één van de uitvoerigste conferenties bij anti-veroudert het onderzoek, openbaarde het nieuwe inzicht over de het levenswetenschappen nieuwe benaderingen van begrip en het tussenbeide komen in ziekte en andere voorwaarden van het menselijke verouderen.

Door Pamela Tames

In de eerste conferentie van zijn vriendelijke, wetenschappelijke onderzoekers en vertegenwoordigers van Biotech kwamen de bedrijven in Seattle, Was samen., afgelopen zomer om nieuwe bevindingen op de moleculaire mechanismen en de genetica van het verouderen en van de leeftijd afhankelijke ziekten voor te stellen.

beeld Verouderen is complex en, zoals op de conferentie duidelijk werd gemaakt, er no one theorie die „is het allen.“ verklaart Nochtans, hebben de wetenschappers nu goede modellen en hulpmiddelen. Velen zijn het ermee eens dat genomic de studie-studie van genuitdrukking en een belangrijke te volgen weg functie-is. Reeds heeft het sommige veelbelovende lijnen van onderzoek opengesteld, die vele redenen voor optimisme geven. Bijvoorbeeld:

  • Enkele genen die tot levensduur („gerontogenes“) leiden zijn geïsoleerd en gekenmerkt. De onderzoekers geloven zij in het „handvol,“ niet honderden nummeren.
  • De fruitvliegje (fruitvlieg) studies wijzen op geen maximumgrens aan levensduur.
  • De evolutieve biologie, die beschrijft hoe de natuurlijke selectie beïnvloedt welke genen worden doorgegeven, brengt aanwijzingen aan het verouderen processen en kandidaatgenen voor drugontdekking op.
  • In modelsystemen, de mutanten zijn van lange duur meer bestand tegen oxydatieve narigheden (van vrije basissen) en andere spanningen, die een causatieve rol voor oxydatieve spanning in het verouderen bevestigen.
Het zoeken van DNA-opeenvolgingen die voor het verouderen coderen is de „nieuwe gouden stormloop,“ zegt George M. Martin, professor van pathologie op het de ZiekteOnderzoekscentrum van Alzheimer, Universiteit van Washington, Seattle. Martin beschreef hoe de concepten in evolutieve biologie hem ertoe hebben gebracht om de periode te kenmerken wanneer wij duidelijke fysieke tekens van het verouderen als verschillend „sageing fenotype.“ tonen

De evolutieve biologietheorie zegt dat de kracht van natuurlijke selectie bij het maximaliseren van overleving en reproductieve capaciteit van een organisme wordt geleid. Het keurt zo voordelige alleles (genen) goed en keurt schadelijke degenen af. Nochtans, neemt de macht van natuurlijke selectie met leeftijd af, zodat zijn de vroege (reproductieve) voordelen onder krachtige selectie, terwijl recentere detriments onder zwakke selectie zijn.

Dat betekent er een „inruil is,“ Martin verklaarde. U krijgt de goeden met slecht. Veranderingen en genacties die aanvankelijk werden geselecteerd voor omdat zij u meer pasvorm reproductively, paradoxaal oorzaken van de leeftijd afhankelijke gevolgen later in het leven maken. En omdat de kracht van natuurlijke selectie zo veel tegen die tijd heeft verzwakt, „u kunt niet aan hen ontsnappen.“

Martin zegt dit op dat verouderen geëvolueerd op een „niet aanpassingsmanier.“ wijst Namelijk is de senescentie een fenotype dat aan de kracht van natuurlijke selectie is ontsnapt, zodat is er „heel wat plasticiteit van levensduur,“ verklaart Martin.

Michael Jazwinski, professor, Afdelingen van biochemie en moleculaire biologie, de Universiteits Medisch Centrum van de Staat van Louisiane, besprak zijn studies van levensduurgenen in gist, studies die hebben geleid tot de identificatie van mechanismen met betrekking tot verhoogde levensduur en spanning-reactie. Hij gelooft deze over species kunnen worden behouden en zo, voor mensen relevant zijn.

Jazwinski gelooft zijn onderzoekhoogtepunten het belang van genetisch en zowel interne (hormonaal) en externe milieufactoren in het verouderen. Terwijl de metabolische capaciteit en spanningsreactie genetisch bepaald functioneel potentieel is, worden zij ook gemoduleerd door milieufactoren door schade, spanning en ziekte.

Er is duidelijke relevantie voor mensen, zegt Jazwinski. „Wij moeten manieren vinden om onze metabolische capaciteit uit te breiden om gedrag te verbeteren en later in het leven te functioneren. te doen dat wij bepaalde genen kunnen manipuleren, maar er zijn grenzen waarin wij kunnen werken.“ De oefening is een goed voorbeeld van die grenzen: net genoeg en de reparatie van spiervezels en word sterker; teveel en zij zijn beschadigd. Dit principe van grenzen, zegt Jazwinski, „is op zowel fysieke als psychologische spanningen van toepassing.“

Heel wat onderzoek is gedaan naar de ziekte van Alzheimer. Maar zegt Gerard D. Schellenberg, verwante directeur voor onderzoek, veteranenzaken, Puget Sound-Gezondheidszorgsysteem, naar Seattle, een „groot deel van het beeld mist nog in termen van ons begrip van het onderliggende mechanisme. Het zou oxydatieve schade kunnen zijn.“

Vier miljoen mensen in de V.S. worden beïnvloed door de ziekte van Alzheimer; hun zorg kost ongeveer $90 miljard tot $100 miljard per jaar. Het heeft geweten dat de ziekte van Alzheimer een neurodegenerative ziekte die het centrale zenuwstelsel uitsluitend beïnvloeden is. Zijn hoofdlijnen zijn: vorming van B-Amyloid plaques, neurofibrillary verwarring, synaptisch verlies, en neuronenatrophy en neuronendood.

Aanvallend Alzheimer bij de Wortel

Volgens Schellenberg, die is de goede dierlijke modellen met B-Amyloid plaques een belangrijke voltooiing geweest vinden. Hij heeft muizen gebruikt om genen te zoeken wijzigt de ziektekenmerken van Alzheimer. Tot dusver, heeft hij een paar belangrijke degenen (PS1, PS2, en ApoE) gevonden en bevestigd dat het B-Amyloid de kritieke molecule in alle vormen van de ziekte van Alzheimer is. „Maar deze genen verklaren alle die variaties niet en de eigenschappen in de ziekte van Alzheimer worden gezien,“ zegt Schellenberg, „zodat missen wij één of andere genetische risicofactor. Of het betrekking heeft gehad op of niet het verouderen, weten wij niet.“ het

Dit jaar, Bryant Villeponteau, ondervoorzitter van onderzoek, Jevone-Geneesmiddelen, en drie collega's won de prestigieuze „Voorname Uitvinders van het Jaar“ toekenning voor hun telomeraseoctrooi. Telomerase is een enzym dat geroepen chromosoomkappen handhaaft (telomeres), geloofd om de basis van cel „onsterfelijkheid te zijn.“ Nu is hij op nieuw het model-heterochromatin verlies model-dat hij denkt meer kon potentieel verklaren over het verouderen.

Het uitgangspunt van Villeponteau voor Biotech-onderzoek in Jevone is het gebouw dat het verouderen veelvoudige oorzaken heeft, één die oxydatieve schade zijn. De oxydatieve schade verwijst naar de geaccumuleerde schade aan DNA en/of proteïnen door vrije basissen, of reactieve zuurstoftussenpersonen (ROIs). Gebaseerd op recente gegevens, is ROIs verbonden met vele degeneratieve ziekten.

ROIs kan een rol in heterochromatin van Villeponteau ook spelen verliesmodel, de nadruk van de onderzoeksinspanning van Jevone. Heterochromatin het verlies beschrijft structurele veranderingen in het chromosomale materiaal. Tijdens embryonale ontwikkeling, worden de zogenaamde heterochromatin domeinen bepaald in massa's, effectief „tot zwijgen brengend“ de uitdrukking van bepaalde genen. Omdat slechts bepaalde genen „worden toegestaan spreken,“ die de cel wordt in specifieke weefsels wordt onderscheiden.

Waar het verouderen in dit beeld is tijdens celafdeling gebonden wordt: telkens als een cel verdeelt, heterochromatin verval, en er is een netto verlies. De „implicatie is dat heterochromatin het verlies een klok van celsenescentie is,“ zegt Villeponteau. En, het blijkt dat kan ROIs een rol spelen in het versnelde afnemen van heterochromatin, zegt hij.

De aandacht werd ook besteed aan de levensduur van fruitvliegen, en de lessen zij kunnen verlenen. Gebruikend een benadering de afbeelding als van QTL (kwantitatieve trekplaatsen) wordt bekend en ongeveer 700.000 Fruitvliegjevliegen, hebben Jim Curtsinger, professor, de ecologie en het gedrag, bij de Universiteit van Minnesota, bewijsmateriaal gevonden omkerend een long-held idee over maximumlevensduur die. Specifiek, zijn er niets.

Traditioneel, heeft men verondersteld dat de levensduur wordt bevestigd. „Bijna zegt iedereen,“ Curtsinger, zal „het aan 85 maken, zal zeven jaar geven of vergen, en dan bijna zal iedereen.“ vertrekken Werkend van Skandinavische kerkverslagen, de nauwkeurigste menselijke levensduurgegevens kon hij vinden, vond Curtsinger twee patronen: een systematisch stijgende maximumlevensduur en een dalend sterftecijfer. Gebruikend technieken van genmanipulatie, ontspande hij deze patronen in Fruitvliegje, producerend vliegen die tweemaal zolang controles leefden. „ik zeg niet de vliegen onsterfelijk zijn,“ verklaart Curtsinger, „zij wekken elke ochtend en spelen Russische roulette- hun waarschijnlijkheid van het sterven ongeveer 20 percenten is. Wat belangrijk is is de waarschijnlijkheid van dood stijgt niet met stijgende leeftijd.“ Met andere woorden, is er geen „voorbestemd maximum.“

Zich beweegt op een verschillende soort dier, besprak Thomas E. Johnson, professor, instituut van gedragsgenetica, bij Universiteit van Colorado, C. elegans, een draadworm (worm) species dat wijd aan studie het verouderen is gebruikt. Een aantal levensduurgenen zijn gevonden in dit schepsel. De studies van Johnson, bijvoorbeeld, hebben de draadwormspanningen veroorzaakt van lange duur waarin één enkele genverandering in een 65 percentenverhoging van levensverwachting en 110 percentenverhoging van maximumlevensduur resulteert.

Het feit is, een „geheel complex van genen in draadworm kan levensduur verhogen,“ zegt Johnson. „Wij hopen om kandidaatgenen in draadworm eerst te identificeren en dan deze voor prolongevity in mensen te testen.“

Een zeer belangrijke eigenschap van al deze mutanten van lange duur, zegt Johnson, is uitzonderlijke weerstand tegen milieuspanningen zoals hitte, oxydatieve schade en ultraviolette blootstelling. Bovendien lijken de mutanten gezonder, zoals die door grotere motie bij alle leeftijden en een hogere metabolische capaciteit blijk van worden gegeven van. „Het blijkt dat deze klasse van gerontogenes,“ Johnson zegt, „regelt bij een moleculaire die niveau (misschien door verhoogde uitdrukking van de anti-oxyderende enzymen, de ZODE en het katalase wordt bemiddeld) veelvoudige spanning-reactie wegen evenals levensduur.“ Volgens deze spanning-reactie hypothese, toen, de genetische en niet-genetische acties die de capaciteit van een organisme om aan spanning verhogen te antwoorden kunnen het leven verlengen. Tot dusver, zegt de enige vergelijkbare interventie in dierlijke modellen, Johnson, is dieetbeperking, die betrouwbaar is aangetoond om levensduur te verhogen. Hij gelooft het onderliggende mechanisme hier ook verhoogde weerstand tegen scherpe milieuspanning kan zijn. Als dat het geval is, kan het goed zijn „wij is geweest overdreven voorzichtig over het proberen om onze blootstelling aan dingen te minimaliseren die, terwijl gevaarlijk op zeer hoge niveaus, goed bij lagere blootstelling kunnen voordelig zijn,“ zegt Johnson. De oxydatieve spanning kan een rol in de ziekte van Alzheimer ook spelen. Bovendien zijn het verouderen en de ziekte van Alzheimer vaak een verbonden bespreking. Een eigenschap van Alzheimer is de aanwezigheid in bepaalde hersenengebieden van seniele die plaques, entiteiten uit B-Amyloid worden samengesteld. Het gebruiken cultiveerde neuronen in vivo, Allan Butterfield, professor van chemie en de directeur, Centrum van Membraanwetenschappen, bij de Universiteit van Kentucky, heeft de rol van B-Amyloid in het veroorzaken van de ziekte van Alzheimer onderzocht. Hij heeft aangetoond dat de B-Amyloid plaques in de ziekte van Alzheimer gebieden van opgeheven oxydatieve spanning zijn, die vrije basissen produceren die neuronenmembraancomponenten vernietigen.

Gevaarlijke Vrije Basissen

„Dit het nieuwe vinden,“ zegt Butterfield, de „hulp verklaart hoe één ziekte kan hebben zodat gaan vele dingen verkeerd.“

Gebruikend een sonderende techniek genoemd spintrapping, merkte Butterfield op dat het B-Amyloid vrije basissen produceert, die, op zijn beurt de peroxidatie, van het oorzakenlipide (vet). De lipideperoxidatie beschadigt membraanlipiden, proteïnen en nucleic zuren. Een bijproduct van dit proces is een zeer giftige die molecule als hyroxy-2-trans-nonenal 4 wordt bekend, of HNE, die ook membraanproteïnen vernietigt, zegt Butterfield. Het netto- effect van al deze veranderingen is celdood.

In studies, beschermde het toevoegen van anti-oxyderend zoals glutathione en vitamine E neuronen tegen HNE-schade en B-amyloid-Veroorzaakte lipideperoxidatie. Dit kan bevindingen onlangs verklaren in New England Journal van Geneeskunde worden gemeld waarin de hoge dagelijkse dosissen (2.000 IU) vitaminee gehouden mensen met de ziekte van Alzheimer uit verpleeghuizen tegen minstens zes tot zeven maanden, Butterfield die verklaart.

Butterfield gelooft het mogelijk is om krachtigere anti-oxyderend te ontwikkelen dan vitamine E. Hij is adviseur voor een bedrijf, Centaurgeneesmiddel, dat probeert om enkel dat te doen door de basisstructuur van de niet-geneeskundige molecule te wijzigen, n-tert-butyl-Alpha- phenylnitrone (PBN). In experimenten, heeft deze hersenen-toegankelijke vrije basisaaseter gemiddelde levensduur in muizen door 50 percenten uitgebreid.
Om het even welke bespreking van het verouderen deze dagen impliceert biomarkers, of wetenschappelijke maatregelen, van het verouderen van. Het nationale Instituut bij het Verouderen is nu in het 9de jaar van muizen/rattenstudie de van 10 jaar die tot doel heeft om de maatregelen van biomarkers te treffen. De bevindingen van deze studie zullen daarna getest worden in mensen.

Biomarkers zal onderzoekers toestaan om tarieven objectief te meten om in alle cardiovasculair, gedrags, neuroendocrine, immunologische systemen, zoals, en anderen, evenals resultaten van acties te verouderen. Is de belangrijke criteria voor alle biomarkers dat zij voor mensen geschikt en minimaal invasief zijn.

Het verouderen is een immensely ingewikkeld onderwerp, misschien zelfs nog meer dan AIDS. „Het verouderen,“ zegt Calvin B. Harley, belangrijkste wetenschappelijke ambtenaar in San op Francisco-Gebaseerde Geron Corp., „is zeer complex. Er is een massa gevolgen.“ Één manier rond dat is zich op één enkel aspect van het proces, zoals het verschil tussen normale en ouder wordende cellen te concentreren.

In Geron, geloven de onderzoekers het verschil in telomeres, die DNA-opeenvolgingen dat GLB de einden van chromosomen ligt en als cellulaire klokken kan functioneren. Harley besprak hoe Geron het telomeremodel toepast op het ontwikkelen van diagnostiek en behandelingen voor dergelijke van de leeftijd afhankelijke ziekten zoals kanker en atherosclerose.

De Telomere-Theorie

Telkens als een normale (somatische) cel verdeelt, verkorten telomeres een beetje. Wanneer telomeres aan een kritisch punt hebben verkort, verandert de genuitdrukking: de cel houdt op herhalend en wordt ouder wordend. Om het even wat die cel een omzet-chronische gelokaliseerde spanning verhoogt, voor voorbeeld-wil versnelt celreplicatie, die de cel drijven in vroegere senescentie.

Harley gelooft het veranderde patroon van genuitdrukking, welke tekenssenescentie, aan verminderde weefselregeneratie en uiteindelijk van de leeftijd afhankelijke ziekte kan ten grondslag liggen. „Wij gebruiken deze genen aangezien de tellers van het het verouderen fenotype,“ Harley zegt, „en het richten van anti-veroudert therapie bij upregulated of downregulated enzymen.“

Een andere toepassing van het telomeremodel op het levensuitbreiding omvat het vinden van manieren om telomeres zelf te stabiliseren. Harley gelooft het mogelijk kan zijn om dit te doen door de activiteit van het telomeraseenzym te verhogen, dat (zoals getoond door Jevone Pharmaceuticals) schijnt te verlengen telomeres. Geron kloont telomerasecomponenten om zijn regelgeving te begrijpen.

De tikkant van dit-telomerase heeft remming-ook een toepassing. De kankercellen tonen hoge telomeraseactiviteit. „Het verbieden telomerase zou kunnen doden, of „mortalize, „de tumorcellen,“ zegt Harley. Gebaseerd op het vinden dat de telomeraseuitdrukking in een meerderheid van tumors kan worden ontdekt en dit correleert met klinisch resultaat, enkel gelanceerd TeloQuant, een merkgebonden de metingsanalyse van Geron van de telomerelengte.

De Telomerelengte kan ook als potentiële teller dienen van het replicative verouderen in menselijke vasculaire (endothelial) cellen. Geron heeft aangetoond dat endothelial cellen telomeres verliezen aangezien zij herhalen. De accumulatie van ouder wordende endothelial cellen in slagaders kan tot atherosclerotic plaque-vorming en trombose (bovenmatig bloed die klonteren) bijdragen. Een gelijkaardig proces kan huid (huid) atrophy ook verklaren.

Meest recente onderzoeksprogramma van Geron impliceert het het creëren van nieuwe weefsels van fundamentele stamcellen, unieke kiem-lijn cellen die niet gedifferentieerd en onsterfelijk zijn (toon namelijk telomeraseactiviteit). Door genmanipulatie, kunnen deze cellen in om het even welk en allerlei cellen en weefsels worden onderscheiden en dan in het lichaam worden overgeplant. Geron gebruikt deze technologie om fundamentele cellen in cardiomyocytes (de cellen van de hartspier) voor behandeling van congestiehartverlamming te onderscheiden, en neuronen voor behandeling van Ziekte van Parkinson.

Een ander bedrijf, in Seattle-Gebaseerde Levensduurbiologische wetenschappen, Inc., past zijn merkgebonden technologie van de genontdekking toe om het hoogste 1 percent van therapeutische en kenmerkende doelstellingen onder de 100.000 genen in het menselijke genoom te identificeren. De „technologie,“ zegt Glenna C. Burmer, belangrijkste wetenschappelijke ambtenaar bij Levensduur, „wordt ontworpen om ziekte-geassocieerde genen en proteïnen te ontdekken, hun uitdrukking, localisatie en functie te bepalen, en dan de beste doelstellingen voor drugontdekking te identificeren.“

De traditionele manier om drugs te ontdekken is duizenden samenstellingen van installatieuittreksels te testen. Dat vergt 10 tot 15 jaar en kost ongeveer $100 miljoen tot $300 miljoen. „In het verleden de vijf jaar,“ zegt Burmer, de „genomic revolutie heeft het paradigma van drugontdekking.“ veranderd Een voorbeeld van het succes van deze die benadering is de ontdekking van de proteaseinhibitors in AIDS worden gebruikt.

Maar vinden van ideale doelgenen is niet gemakkelijk. In de openbare domeingegevensbestanden, wordt slechts ongeveer 10 percent van genoom (10.000 genen) volledig gerangschikt, en slechts ongeveer 5 percent van die wordt geassocieerd met ziekte. Zo moest de Levensduur tot zijn eigen gen brongegevensbestand leiden. Zij hebben nu een weefselbank van 100.000 menselijke die steekproeven, bij elk decennium van leven wordt genomen, die 175 organen en 500 kenmerkende ziektecategorieën het vertegenwoordigen.

Volgens Burmer, is de Levensduur „fundamenteel een van het genontdekking en doel bevestigingsbedrijf,“ en is van plan om geen drugs te ontwikkelen. „Er is een reusachtige kans in enkel het zoeken van nieuwe drugdoelstellingen in het menselijke genoom en veel van deze zullen leiden tot nieuwe drugs voor het verouderen ziekten en bijgevolg, in het algemeen verouderend“ zij zegt.

Dood-tartende Neuronen

Bij Cephalon-Inc., gebruiken de onderzoekers neurodegenerative ziekten (de ziekte, Amyotrophic Zijsclerose (de ziekte van Lou Gehrig), en Parkinson zoals van Alzheimer als modellen voor het verouderen. Het gebouw hier, verklaart John Farah Jr. , is de directeur van wetenschappelijke zaken in Cephalon, „als wij neuronen op risico kunnen sparen om in neurodegenerative ziekten te sterven, misschien kunnen wij hetzelfde ook doen voor het verouderen.“ Daartoe, ontwikkelt Cephalon de kleine kandidaten van de moleculedrug die intracellular kinasen, proteasen en transcriptional regelgevers richten.

De onderzoekers hebben knaagdiermodellen met neurodegeneration gecreeerd die tot geschade kennis leiden. Gebruikend een mondeling beheerde samenstelling (eekhoorntjesbrood-3265, een analogon van vitamined dat geen van de toxische effecten van vitamined) heeft, toonden zij het neuronenatrophy kon omkeren en ook kan beschermend zijn. Eekhoorntjesbrood-3265 schijnen om te werken door uitdrukking van de genen van de de groeifactor in het centrale zenuwstelsel te veroorzaken.

In andere studies, hebben zij een andere kleine molecule, eekhoorntjesbrood-1347 (een derivaat van een natuurlijk product), gebruikt om kinasen selectief te verbieden. De kinasen blokkeren spanning/hetgeactiveerde signaleren, leidend tot veranderde genregelgeving en celdood. Eekhoorntjesbrood-1347 schijnen die overleving van neuronen te bevorderen met een verscheidenheid van letsels worden beïnvloed.

Uiteindelijk hoopt Cephalon om deze kleine molecules in mensen met de ziekte van Alzheimer te testen. „Zelfs als wij de ziekte van Alzheimer niet genezen, kunnen wij een significant effect op ziektevooruitgang maken,“ zegt Farah.

Een ander bedrijf die op de conferentie voorstellen was Aquila Biopharmaceuticals. „Ons programma,“ verklaart Richard T. Coughlin, hogere directeur van microbieel ziekteonderzoek in Coughlin, „is ziekte in geavanceerde jaren te bestrijden door immune modulatie. Wij spreken over vaccins.“ Hij leidt klinische proeven door de Nationale Instituten voor Gezondheid, met het doel om een tweede generatie pneumococcal vaccin voor gebruik in de bejaarden te produceren.

Met leeftijd, worden wij vatbaarder voor infectieziekten en zij veroorzaken grotere morbiditeit en mortaliteit. Pneumococcal besmetting, in het bijzonder, is een belangrijke doodsoorzaak in de bejaarden. Het probleem is net toen wij het meest vaccins nodig hebben, zijn zij meest minst efficiënt. Zelfs zijn de nieuwere verenigde vaccins slechts efficiënt in 50 tot 60 percent van de bejaarden en er zijn bijwerkingen en weerstandsproblemen.

De Aquilaonderzoekers geloven zij deze hindernissen door toevoeging van de saponienhulp, qs-21, voor het pneumococcal vaccin hebben overwonnen. In studies, hieven qs-21 „een zeer machtige antilichamenreactie op, meer zo dan een andere hulp,“ Coughlin zegt.



Terug naar het Tijdschriftforum