Het Bloedonderzoek Super Verkoop van de het levensuitbreiding

Samenvattingen

Het Tijdschrift Februari 2012 van de het levensuitbreiding
Samenvattingen

Metformin

Metformin: het weghalen van het suikergoed voor kanker?

Metformin wordt wijd gebruikt in de behandeling van diabetes mellitus type - 2 waar het insulineweerstand en morbiditeit en mortaliteit in verband met suikerziekte vermindert. De studies op basis van de bevolking tonen aan dat de metforminbehandeling met een dose-dependent vermindering van kankerrisico wordt geassocieerd. De metforminbehandeling verhoogt ook volledige pathologische tumorrespons na neoadjuvant chemotherapie voor borstkanker, die een potentiële rol voorstelt als drug tegen kanker. Diabetes mellitus type - 2 worden geassocieerd met insulineweerstand, opgeheven insulineniveaus en een verhoogd risico van kanker en op kanker betrekking hebbende mortaliteit. Dit verhoogde risico kan door activering van de insuline en insuline-als van de de groeifactor (IGF) het signaleren wegen en het verhoogde signaleren door de oestrogeenreceptor worden verklaard. De omkering van deze processen door vermindering van insulineweerstand door mondelinge anti-diabetic drugmetformin is een aantrekkelijke strategie tegen kanker. Metformin is activator van ampère-Geactiveerd eiwitkinase (AMPK) dat eiwitsynthese en gluconeogenesis tijdens cellulaire spanning remt. Het belangrijkste stroomafwaartse effect van AMPK-activering is de remming van zoogdierdoel van rapamycin (mTOR), een stroomafwaartse effector van de groeifactor het signaleren. mTOR wordt vaak geactiveerd in kwaadaardige cellen en met weerstand tegen drugs tegen kanker geassocieerd. Voorts kan metformin de arrestatie en apoptosis van de celcyclus veroorzaken en kan de groeifactor het signaleren verminderen. Dit overzicht bespreekt de rol van diabetes mellitus type - 2 en insulineweerstand in carcinogenese, de preclinical reden en de potentiële mechanismen van effect het tegen kanker van metformin en de huidige en toekomstige klinische ontwikkelingen van metformin als nieuwe drug tegen kanker.

Eur J Kanker. 2010 Sep; 46(13): 2369-80

Is het tijd om metformin in de klinische proeven van borstkanker te testen?

Verscheidene studies hebben een verhoogd risico van kanker in type geïdentificeerd - 2 diabetespatiënten en dit zijn met de hypothese in overeenstemming dat de verhoogde insulineniveaus kanker zouden kunnen bevorderen. Aldus, is er een duidelijke belangstelling in het onderzoeken van de mogelijkheid dat antidiabetic therapie die insulineniveaus vermindert kankerweerslag of op kanker betrekking hebbende mortaliteit kon verminderen. De recente waarnemingsstudies hebben aangetoond dat metformin, mondelinge veilige en goed-getolereerde een insuline-sensibilisator antidiabetic drug, met verminderd kankerrisico is geassocieerd. Onlangs, hebben verscheidene preclinical studies het effect van metformin in vivo op naakte muizen geëvalueerd en een significante vermindering van zowel proliferatie van de borst de epitheliaale cel als eiwitsynthese getoond. De verdere onderzoeken in het klinische plaatsen worden goed-gesteund door de veelbelovende tot zover verkregen resultaten. Bij het Europese Instituut van Oncologie, zijn de Afdeling van Kankerpreventie en de Genetica van plan om een klinische proef te leiden om de activiteit van metformin op de proliferatie van de tumorcel in de patiënten die van borstkanker te evalueren chirurgie ondergaan. Het zal een prechirurgische willekeurig verdeelde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase II biomarkerproef zijn: 100 zullen de histologisch bevestigde patiënten van borstkanker willekeurig toegewezen worden aan metformin (850 mg-tweemaal/dagelijks) of placebo 28+7 dagen tot chirurgie om drugactiviteit op tumorproliferatie te beoordelen, zoals die door Ki-67 wordt gemeten. De bevestiging van de doeltreffendheid van metformin op de proliferatie van de kankercel kan de manier tot grotere chemoprevention klinische proeven leiden.

Kanker Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 breng in de war; 18(3): 701-5

Het van plaats veranderen van chloroquine en metformin om de celtrekken van de kankerstam in pre-malignant letsels te elimineren.

De ideale oncologiedrugs zouden na een korte behandelingscursus curatief zijn als zij epithelium-voortgekomen carcinomen in hun niet-invasieve, pre-malignant stadia konden elimineren. Dergelijke ideale molecules, die worden verondersteld om alle instrumentale die mechanismen moleculair af te schaffen door de migrerende cellen van de kankerstam worden verworven (CSCs) zouden de barrières van het tumorontstoringsapparaat te mijden, reeds kunnen bestaan. Wij illustreren hier hoe de strategieën van de systeembiologie om bestaande FDA-approved drugs van plaats te veranderen onze therapeutische capaciteit kunnen versnellen om CSC-trekken in pre-invasive intraepithelial neoplasias te elimineren. Eerst, beschrijven wij een signalerende netwerkhandtekening die met voeten bio-energiespanning en oncogene-veroorzaakte senescentie (OIS) fenomenen die in CSCs treedt bij pre-invasive letsels verblijven. Ten tweede, brengen wij functioneel anti-malarial chloroquine en anti-diabetic metformin („oude drugs“) aan hun onlangs erkende CSC-doelstellingen („nieuw gebruik“) in kaart binnen het netwerk. Door de preclinical doeltreffendheid van chloroquine en metformin aan het remmen van het ontstaan en zelf-vernieuwing van CSCs te bespreken onderstrepen wij definitief het verwachte vertalende effect van de „oud drug-nieuw gebruiks“ repurposing strategie om een nieuwe CSC-Gerichte chemopreventionera te openen.

De drug verzet zich tegen Updat. 2011 augustus-Oct; 14 (4-5): 212-23

Het richten van het metabolisme van de kankercel: de combinatie van metformin en deoxyglucose 2 veroorzaakt p53-afhankelijke apoptosis in prostate kankercellen.

Het richten van het metabolisme van de kankercel is een nieuwe veelbelovende strategie om kanker te bestrijden. Metformin, een wijd gebruikte antidiabetic agent, oefent antitumoral en antiproliferative actie uit. In deze studie, remde de toevoeging van metformin aan deoxyglucose 2 (2DG) mitochondrial ademhaling en glycolyse in prostate kankercellen die tot een strenge uitputting in ATP leiden. De combinatie twee drugs was schadelijker voor kankercellen dan de behandeling met metformin of 2DG alleen, leidend tot 96% remming van celuitvoerbaarheid in prostate kankercellen van LNCaP. In tegenstelling, werd een gematigd effect op celuitvoerbaarheid waargenomen in normale prostate epitheliaale cellen. Op het cellulaire niveau, herstelde de combinatie van metformin en 2DG veroorzaakte p53-afhankelijke apoptosis via het kinase van de de wegampère van de energiesensor, en reexpression van functionele p53 in p53-ontoereikende prostate kankercellen activiteit caspase-3. Naast apoptosis, de combinatie van metformin en 2DG gearresteerde prostate kankercellen in G (2) - M. Dit G (2) - m-de arrestatie was onafhankelijk van p53 en correleerde met een sterkere daling van celuitvoerbaarheid dan verkregen met één van beide drug. Tot slot metformin verboden 2DG-veroorzaakte autophagy, verminderde beclin 1 uitdrukking, en teweeggebracht een schakelaar van een overlevingsproces aan celdood. Onze studie versterkt de groeiende rente van metabolische perturbators in kankertherapie en benadrukt het potentiële gebruik van de combinatie van metformin en 2DG als anticancerous behandeling.

Kanker Onderzoek. 2010 breng 15 in de war; 70(6): 2465-75

Dubbele antigliomaactie van metformin: de arrestatie van de celcyclus en mitochondria-afhankelijke apoptosis.

De huidige studie meldt voor het eerst een dubbel antigliomaeffect van bekende antidiabetic drugmetformin. In culturen met geringe dichtheid van de C6 cellenvariëteit van rattenglioma, blokkeerde metformin de vooruitgang van de celcyclus 1) fase in van G (0) /G (zonder significante celdood te veroorzaken. In samenvloeiende C6 culturen, anderzijds, veroorzaakte metformin massieve inductie van caspase-afhankelijke apoptosis verbonden aan c-Jun n-Eindkinase (JNK) activering, mitochondrial depolarisatie en oxydatieve spanning. Metformin-teweeggebrachte apoptosis werd volledig verhinderd door agenten die mitochondrial doordringbaarheidsovergang (cyclosporin A) en zuurstof radicale productie blokkeren (n-Acetylcisteine), terwijl de inhibitors van JNK-activering (SP600125) of glycolyse (natriumfluoride, iodoacetate) gedeeltelijke bescherming boden. Het antigliomaeffect van metformin werd verminderd door samenstelling C, een inhibitor van ampère-Geactiveerd eiwitkinase (AMPK), en werd nagebootst door AMPK-agonist AICAR. De gelijkaardige gevolgen werden waargenomen in de menselijke gliomacellenvariëteit U251, terwijl ratten primaire astrocytes tegen de antiproliferative en proapoptotic actie van metformin volledig bestand waren.

Cel Mol Life Sci. 2007 Mei; 64(10): 1290-302

Antidiabetic drugmetformin oefent in vitro een antitumoral effect en in vivo door een daling van cyclind1 niveau uit.

Metformin is een wijd gebruikte antidiabetic agent, die glucosehomeostase door remming van de productie van de leverglucose en een stijging van het begrijpen van de spierglucose regelt. De recente studies suggereren dat metformin het risico van kanker kan verminderen, maar zijn wijze van actie in kanker blijft nader toegelicht niet. Wij onderzochten het effect in vivo van metformin op de menselijke prostate proliferatie van de kankercel in vitro en. Metformin remde de proliferatie van DU145, PC-3 en LNCaP-kankercellen met een 50% daling van celuitvoerbaarheid en had een bescheiden effect op normale prostate epitheliaale cellenvariëteit P69. Metformin veroorzaakte apoptosis maar geen geblokkeerde celcyclus in G (0) /G (1). Deze blokkade ging van een sterke daling van cyclind1 eiwitniveau vergezeld, pRb phosphorylation en een verhoging van p27 (kip) eiwituitdrukking. Metformin activeerde de weg van het AMPÈREkinase, een signalerende weg van de brandstofsensor. Nochtans, verhinderde de remming van de AMPK-weg die siRNA tegen de twee katalytische subeenheden van AMPK gebruikt niet het antiproliferative effect van metformin in prostate kankercellen. Belangrijk, leidde de mondelinge en intraperitoneal behandeling met metformin tot 50 en 35% vermindering van de tumorgroei, respectievelijk, in muizen die xenografts van LNCaP dragen. Gelijkaardig, aan de studie in vitro, metformin leidde tot een sterke vermindering van cyclind1 eiwitniveau in tumors die bewijs leveren die voor een mechanisme dat tot de antineoplastic gevolgen van metformin kan bijdragen door recente epidemiologische studies worden gesuggereerd.

Oncogene. 2008 Jun 5; 27(25): 3576-86

Metformin vermindert de ovariale groei van de kankercel op een ampère-Kinase niet noodzakelijke manier.

Metformin, de wijdst gebruikte drug voor type - diabetes 2 activeert adenosine 59 monofosfaat (AMPÈRE) - activeerde eiwitkinase (AMPK), dat cellulaire energiemetabolisme regelt. Hier, rapporteren wij dat ovariale cellenvariëteiten VOSE, A2780, CP70, C200, OV202, OVCAR3, SKOV3ip, PE01 en PE04 hoofdzakelijk uitdrukkelijke - a (1), - B (1), - g (1) en - g (2) isoforms van AMPK-subeenheden. Onze studies tonen die geremde proliferatie van de metforminbehandeling (1) beduidend van diverse chemo-ontvankelijk en - bestand ovariale kankercellenvariëteiten (A2780, CP70, C200, OV202, OVCAR3, SKVO3ip, PE01 en PE04), (2) veroorzaakt die de arrestatie van de celcyclus van verminderde cyclin D1 en verhoogde p21 eiwituitdrukking vergezeld gaat, (3) geactiveerde AMPK in diverse ovariale kankercellenvariëteiten zoals duidelijk van verhoogde phosphorylation van AMPKa en zijn stroomafwaarts substraat; acetyl mede-carboxylase (ACC) en verbeterde B-oxydatie van vetzuur en (4) verminderde mTOR-S6RP-phosphorylation, geremde eiwit vertalende en lipide biosynthetische wegen, waarbij metformin wordt betrokken als de groeiinhibitor van ovariale kankercellen. Wij tonen ook aan dat het metformin-bemiddelde effect op AMPK van leverkinase B1 (LKB1) afhankelijk is aangezien het er niet in slaagde om weg ampk-ACC en de arrestatie van de celcyclus in LKB1 de ongeldige fibroblasten van het muisembryo te activeren (mefs). Deze observatie werd verder gesteund door siRNA benadering te gebruiken om LKB1 in ovariale kankercellen beneden-te regelen. In tegenstelling, ontmoette formin geremde celproliferatie in zowel wild-type als van AMPKa (1/2) ongeldige mefs evenals in AMPK bracht ovariale kankercellen tot zwijgen. Collectief, leveren deze resultaten bewijs op de rol van metformin als anti-proliferative therapeutisch die door zowel AMPK-Afhankelijke evenals AMPK-Onafhankelijke wegen kan handelen.

J Cel Mol Med. 2011 Januari; 15(1): 166-78

Metformin remt melanoma ontwikkeling door autophagy en apoptosismechanismen.

Metformin is de wijdst gebruikte antidiabetic drug wegens zijn bewezen doeltreffendheid en beperkte secundaire gevolgen. Interessant, hebben de recente studies gerapporteerd dat metformin de groei van verschillende tumortypes kan blokkeren. Hier, tonen wij aan dat metformin antiproliferative gevolgen voor melanoma cellen uitoefent, terwijl normale menselijke melanocytes tegen deze metformin-veroorzaakte gevolgen bestand zijn. Om de basis van dit antiproliferative effect van metformin in melanoma beter te begrijpen, kenmerkten wij de opeenvolging van gebeurtenissen die metformin aan actie ten grondslag liggen. Wij toonden aan dat 24 h-de metforminbehandeling een arrestatie van de celcyclus in G0/G1-fasen veroorzaakte, terwijl na 72 h, melanoma de cellen autophagy zoals aangetoond door elektronenmicroscopie, immunochimie, en door getalsmatige weergave van de autolysosome-geassocieerde LC3 en Beclin1-proteïnen ondergingen. Bovendien postmetforminbehandeling van 96 h namen wij robuuste apoptosis van melanoma cellen waar. Interessant, verminderde de remming van autophagy door LC3 of ATG5 neer te halen de omvang van apoptosis, en onderdrukte het antiproliferative effect van metformin op melanoma cellen voorstellen, die dat apoptosis een gevolg van autophagy is. De relevantie van deze observaties werd in vivo bevestigd, aangezien wij dat de metforminbehandeling de melanoma tumorgroei in muizen schaadde, aantoonden en autophagy en apoptosistellers veroorzaakten. Samen genomen, stellen onze gegevens voor dat metformin een belangrijke invloed op melanoma de groei heeft, en kunnen daarom in patiënten met melanoma voordelig zijn.

Celdood Dis. 2011 1 Sep; 2: e199

Metformin bevordert de uitdrukking van de progesteronereceptor via remming van zoogdierdoel van rapamycin (mTOR) in endometrial kankercellen.

De progesterone is gebruikt in de hormonale behandeling van endometrial kanker (eg) vele jaren, maar de respons unsatisfying. De beneden-geregelde progesteronereceptor (PR) is de belangrijkste reden voor behandelingsmislukking. Het insuline-als systeem van de de groeifactor (IGF) is verwant met het risico van de EG, en igf-I kan PR-transcriptie in borstkanker remmen. Het recente bewijsmateriaal stelt voor dat de metformin-gecombineerde mondelinge contraceptiva progesterone-bestand atypische endometrial hyperplasia kunnen omkeren, maar het mechanisme is onduidelijk. Wij proberen om ons de interactie van metformin, PR en igf-II uitdrukking te onderzoeken, en te identificeren of metformin het antitumor effect van medroxyprogesteroneacetaat (MPA) kan verbeteren gebruikend de cellenvariëteiten van Ishikawa en van hec-1B de EG. Wij vonden dat zowel igf-I als igf-II PR A/B mRNA en eiwituitdrukking remmen, terwijl metformin PR-duidelijk uitdrukking bevordert. Daarnaast igf-II verhogingenphosphorylation van AKT en p70S6K, terwijl metformin AMPK-phosphorylation verhoogt en p70S6K-phosphorylation vermindert. De gevolgen van metformin voor PR A/B en p70S6K worden gedeeltelijk omgekeerd door een AMPK-inhibitor. Voorts metformin synergistically antiproliferates MPA in twee cellenvariëteiten, met het pieksynergisme dat die met 10μM-metformin voorkomt met 1μM MPA wordt gecombineerd (CI=0.20448 voor Ishikawa, CI=0.12801 voor hec-1B). Onze resultaten tonen aan dat metformin PR-uitdrukking bevordert, die langs kan worden geremd overexpressed igf-II in de EG. Dit effect wordt gedeeltelijk bemiddeld door het activeren AMPK gevolgd door te verbieden overactivated mTOR weg.

J Steroid Biochemie Mol Biol. 2011 Sep; 126

(3-5):113-20

Metformin, onafhankelijk van AMPK, veroorzaakt mTOR remmings en cel-cyclus arrestatie door REDD1.

Metformin is een wijd voorgeschreven antidiabetic drug verbonden aan een verminderd risico van kanker. Vele studies tonen aan dat metformin de uitvoerbaarheid van de kankercel door de remming van mTOR remt. Wij toonden onlangs aan dat antiproliferative actie van metformin in prostate kankercellenvariëteiten niet door AMP-activated eiwitkinase wordt bemiddeld (AMPK). Wij identificeerden REDD1 (ook als DDIT4 en RTP801 wordt bekend), een negatieve regelgever van mTOR, als nieuw moleculair doel van metformin die. Wij tonen aan dat metformin REDD1-uitdrukking op een p53-afhankelijke manier verhoogt. REDD1 ongeldigverklaring, siRNA de cellen die of van REDD1 (-/) de gebruiken, schaffen metforminremming van mTOR af. Belangrijk, keert de remming van REDD1 metformin-veroorzaakte cel-cyclus arrestatie om en beschermt beduidend tegen de schadelijke gevolgen van metformin bij de celtransformatie. Tot slot tonen wij de bijdrage van p53 in het bemiddelen van metforminactie in prostate kankercellen. Deze resultaten benadrukken de p53/REDD1-as als nieuw moleculair doel in therapie tegen kanker in antwoord op metforminbehandeling.

Kanker Onderzoek. 2011 1 Juli; 71(13): 4366-72