De Verkoop van de de Huidzorg van de het levensuitbreiding

Samenvattingen

LE Tijdschrift November 2007
beeld

Pregnenolone

Een nieuw mechanisme van synaps-specifieke neuronenplasticiteit.

Volgens huidige concepten, het geheugen is op lange termijn gebaseerd op structureel-functionele veranderingen in het bijzonder synaptische verbindingen tussen neuronen in de hersenen (synaps-specifieke plasticiteit), die van de processen van vertaling en transcriptie afhangen. De studies over neuronen in weekdieraplysia en het zoogdierzeepaardje hebben op een mechanisme van synaps-specifieke plasticiteit ingegaan die geenspecifieke moleculaire genetische processen vereist. De stimulatie van een synaps is getoond om tot activering van intracellular tweede boodschappers te leiden in de synaps evenals „het synaptische etiketteren“ - de vorming van mechanismen „erkennend“ transcriptieproducten. In het neuronenlichaam, veroorzaken de tweede boodschappers de synthese van RNA en eiwitmolecules dat algemeen in neuronenprocessen worden verspreid en die selectief slechts in stimulatie-geëtiketteerde synapsen worden opgenomen, oproepend veranderingen op lange termijn in hun functionele en morfologische kenmerken. De resultaten van onze studies over gemeenschappelijke het bevelneuronen van het slak verdedigingsgedrag LPl1 en RPl1 stellen het bestaan van een ander mechanisme voor dat synaps-specifieke plasticiteit controleert. Bij de aanwinst van sensibilisering, zijn een aantal die tweede boodschappers en genen door hen worden gecontroleerd betrokken bij het steunen van de plasticiteit van bepaalde synaptische input van deze neuronen in slakken. De processen van inductie van vergemakkelijken op lange termijn in de sensorische input van neuronen van chemoreceptoren op het hoofd zijn getoond om kamp en kamp-afhankelijke transcriptiefactoren van het directe vroege gen C/EBP (de bindende proteïne van CAAT/enhancer) te impliceren, terwijl de mechanismen die de andere sensorische input van neuronen LPl1 en RPl1-van mechanoreceptoren op controleren eiwitkinase C en factor SRF hoofd-impliceren van de eiwitkinase de c-Afhankelijke transcriptie (de factor van de serumreactie). Het directe vroege gen zif268 is betrokken bij het controleren van de input van beide chemo-en mechanoreceptoren op het hoofd. Deze resultaten worden beschouwd als experimentele steun voor de hypothese die de moleculaire mechanismen van synaps-specifieke plasticiteit tijdens het leren kunnen vormen op basis van een selectieve neurochemical „projectie“ van de synaptische verbindingen op bepaalde genen in het neuron.

Neurosci Behav Physiol. 2007 Juli; 37(6): 559-70


Het Pregnenolonesulfaat verbetert post-opleidt geheugenprocessen wanneer ingespoten in zeer lage dosissen in limbic systeemstructuren: amygdala is veruit het gevoeligst.

Directe post-opleidt, het stereotactically begeleide, intraparenchymal beleid van pregnenolonesulfaat (PS) werden in amygdala, het septum, de mammillary organismen, of de kern met een staart en van PS, dehydroepiandrosteronesulfaat, en corticosterone in het zeepaardje uitgevoerd in muizen die zwak in een voet-schok actief vermijdenparadigma waren opgeleid. De Intrahippocampalinjectie van PS resulteerde in geheugenverhoging (ME) bij een lagere dosis dan met dehydroepiandrosteronesulfaat en corticosterone werd gevonden. Intraamygdally beheerde waren PS ongeveer 10(4) keer meer machtig op een maalbasis in het produceren van ME dan toen PS in het zeepaardje en ongeveer 10(5) keer meer machtig dan wanneer ingespoten in het septum of de mammillary organismen werden ingespoten. ME kwam niet op injectie van PS voor in de kern met een staart die over de waaier van dosissen in de andere hersenenstructuren worden getest. Het vinden dat minder dan 150 molecules van PS post-opleidt beduidend geheugenprocessen wanneer ingespoten in amygdala verbeterden vestigt PS als meest machtige die geheugenversterker nog en amygdala als gevoeligste hersenengebied voor ME door om het even welke nog geteste substantie wordt gemeld.

Sc.i de V.S. van Proc Natl Acad. 1995 3 Nov.; 92(23): 10806-10


Pregnenolonesulfaat: een positieve allosteric modulator bij de n-methyl-D-Aspartate receptor.

N-methyl-D-Aspartate (NMDA) wordt de receptor verondersteld om een belangrijke rol in het leren en in excitotoxic neuronenschade te spelen verbonden aan slag en epilepsie. Het Pregnenolonesulfaat, een neurosteroid, verbetert stromen specifiek NMDA-Met poorten in ruggemergneuronen, terwijl het verbieden van receptoren voor de remmende aminozurenglycine en het gamma-aminobutyric zuur, evenals niet-NMDA glutamaatreceptoren. Deze observatie is verenigbaar met de hypothese dat neurosteroids zoals pregnenolonesulfaat bij het regelen van het evenwicht tussen opwinding en remming in het centrale zenuwstelsel betrokken zijn.

Mol Pharmacol. 1991 Sep; 40(3): 333-6

Het sulfaat van Neurosteroidpregnenolone verbetert glutamatergic synaptische transmissie door presynaptic calciumstromen bij de kelk van Gehouden van onrijpe ratten te vergemakkelijken.

Het Pregnenolonesulfaat (PREGS) is een endogene die neurosteroid wijd van neuronen in de hersenen wordt vrijgegeven, en verondersteld om een geheugen-verbeterende rol te spelen. Bij prikkelende synapsen vergemakkelijkt PREGS zenderversie, maar het onderliggende mechanisme is niet gekend. Wij behandelden deze kwestie bij de kelk van Gehouden in de plakken van de rattenhersenstam, waar de directe geheel-celopnamen van reuzezenuwterminals uitvoerbaar zijn. PREGS versterkte zenuw-opgeroepen prikkelende postsynaptic stromen (EPSCs) zonder de omvang te beïnvloeden die van miniatuurepscs voorstelt, dat zijn plaats van actie presynaptic is. In geheel-celopnamen van calyceal zenuwterminals, vergemakkelijkte PREGS Ca2+ stromen, door hun activeringskinetica te versnellen en het helft-activering voltage te verplaatsen naar negatief potentieel. PREGS had geen effect op presynaptic K+ stromen, rustend geleidingsvermogen of actie potentiële golfvormen. In gelijktijdige pre en postsynaptic opnamen, veranderde PREGS niet het verband die tussen presynaptic Ca2+ toevloed en EPSCs voorstellen, dat exocytotic machines stroomafwaarts van Ca2+ toevloed niet betrokken bij zijn effect zijn. PREGS vergemakkelijkte Ba2+ stromen van zenuwterminals en ook van de cellen van HEK worden geregistreerd 293 met recombinante van N of p/Q-Type Ca2+ kanalen worden uitgedrukt voorstellen, die dat het PREGS-Veroorzaakte vergemakkelijken van Ca2+ kanalen voltage-met poorten (VGCCs) noch Ca2+ afhankelijk noch specifiek die VGCC-Type is. Het PREGS-Veroorzaakte die VGCC-vergemakkelijken werd geblokkeerd door de PREGS-(2-hydroxypropyl) aaseter - bèta-cyclodextrien van buiten, maar van zenuwterminals niet van binnenuit wordt toegepast. Wij besluiten dat PREGS VGCCs in presynaptic terminals door van buiten te handelen vergemakkelijkt, daardoor verbeterend zenderversie. Wij stellen voor dat PREGS VGCCs kan direct moduleren handelend op hun extracellulair domein.

Eur J Neurosci. 2006 Oct; 24(7): 1955-66



Het Pregnenolonesulfaat verbetert versterking op lange termijn in CA1 in de plakken van het rattenzeepaardje door de modulatie van n-methyl-D-Aspartate receptoren.

Onder de verschillende die steroïden in de hersenen, pregnenolonesulfaat worden gevonden (3beta-hydroxy-5-pregnen-20-één-3-sulfaat; PREGS) is het geweten om hippocampal-geassocieerd geheugen te verbeteren. De huidige studie wendt ratten hippocampal plakken aan om de capaciteit van PREGS te onderzoeken om versterking op lange termijn te moduleren die (LTP), een fenomeen als model van synaptische plasticiteit met betrekking tot geheugenprocessen wordt beschouwd. LTP (3 x 100 Hz/1 seconden binnen 2 min), betrok hoofdzakelijk glutamatergic transmissie, waarvoor de verschillende synaptische gebeurtenissen farmacologisch zouden kunnen worden gescheiden. Wij tonen aan dat PREGS LTP in CA1 piramidale neuronen bij nanomolar concentraties verbetert en klokvormige een concentratie-reactie kromme tentoonstelt. Het maximale effect van PREGS op zowel inductie als onderhoudsfasen van LTP wordt waargenomen bij 300 NM en vereist 10 min superfusion. Hoewel PREGS n-methyl-D-Aspartate (NMDA) de component van het gebiedspotentieel (fEPSPs) in aanwezigheid van 10 microM 6 cyano-7-nitroquinoxaline-2.3-dione (CNQX) wordt geïsoleerd niet in mg2+-Vrije kunstmatige cerebro-spinale vloeistof die verandert, verbetert PREGS de reactie door NMDA toepassing wordt veroorzaakt (50 microM, 20 seconden die). PREGS wijzigt niet de alpha--amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic zure die component (van AMPA) van fEPSPs in aanwezigheid van 100 microM DL-2-amino-7-Phosphopentanoic zuur wordt geïsoleerd (dl-AP5) of zijn die versterking door één enkele die tetanic stimulatie wordt veroorzaakt en reactie door AMPA toepassing wordt veroorzaakt (10 microM, 10 seconden). Voorts beïnvloedt PREGS niet de terugkomende die remming van fEPSPs door gamma-aminobutyric zuur type A wordt bemiddeld (GABA (A)) receptor. Samenvattend, toont deze studie de capaciteit van PREGS om LTP in te verbeteren CA1 door de activiteit van NMDA-receptoren te benadrukken. Deze modulatie van LTP zou de steroid-veroorzaakte verhoging van geheugen kunnen bemiddelen.

J Neurosci Onderzoek. 2004 1 Dec; 78(5): 691-701

 

Steroid pregnenolonesulfaat verbetert NMDA-receptor-Onafhankelijke versterking op lange termijn bij hippocampal CA1 synapsen: rol voor l-Type calciumkanalen en sigma-receptoren.

De strenge spanning heft plasma en CNS niveaus van endogene neuroactief steroïden op die tot de invloed van spanning op geheugenvorming kunnen bijdragen. Onder de neuroactief steroïden, versterkt het pregnenolonesulfaat (PREGS) naar verluidt geheugen en is dadelijk beschikbaar als geheugen-verbeterend supplement. PREGS-de acties betreffende geheugen kunnen van zijn capaciteit een weerspiegeling vormen om veranderingen in op geheugen betrekking hebbende neuronenkringen, zoals versterking op lange termijn (LTP) van prikkelende transmissie in zeepaardje te veroorzaken. Hier, melden wij een eerder onontdekte weg waardoor PREGS-de blootstelling activiteit-afhankelijke LTP van gebieds prikkelend postsynaptic potentieel bij CA1 synapsen in hippocampal plakken bevordert. Aldus, vergemakkelijken de toepassing van PREGS, maar niet de phosphated stamverwant van de steroïden, selectief de inductie van langzaam-zichontwikkelt LTP in antwoord op (100 Herz) afferente stimulatie met hoge frekwentie, die niet bij gebrek aan de steroïden wordt veroorzaakt. Langzaam-zichontwikkelt LTP is onafhankelijk, maar afhankelijk van NMDA-Receptor functie (d.w.z. dAP5 ongevoelig) van functionele l-Type calciumkanalen voltage-met poorten (VGCC) en sigma-receptoren. Door contrast, veroorzaakt PREGS bij de hoogste geteste concentratie een depressie in NMDA-receptor-Afhankelijke LTP, die duidelijk is wanneer de sigma-receptor functie door de aanwezigheid van een sigma-receptor antagonist wordt gecompromitteerd. Wij vonden dat in vroege tijden tijdens de inductiefase van l-Type VGCC-Afhankelijke LTP, PREGS via sigma-receptoren vluchtig presynaptic functie verbetert. Ook, tijdens de onderhoudsfase van l-Type VGCC-Afhankelijke LTP, bevordert PREGS een verdere verhoging stroomafwaarts van presynaptic functie van LTP-inductie, zoals blijk gegeven van door een daling van in paren rangschikken-impulsvergemakkelijken. De identificatie van complexe regelgevingen die van PREGS op LTP, sigma-receptoren, l-Type VGCCs, NMDA-Receptoren, en remmende kringen impliceren zal toekomstige die onderzoekinspanningen helpen op het begrip van de nauwkeurige mechanismen worden gericht waardoor deze spanning-geassocieerde steroïden veelvoudige LTP-Signalerende wegen kunnen in dienst nemen die synaptische transmissie bij op geheugen betrekking hebbende synapsen veranderen.

Zeepaardje. 2007;17(5):349-69

 

Rol van pregnenolone, dehydroepiandrosterone en hun sulfaatesters op het leren en geheugen in het cognitieve verouderen.

Het verouderen is een algemeen proces van functionele daling die in het bijzonder een daling van cognitieve capaciteiten impliceert. Nochtans, verschilt de strengheid van deze daling van één onderwerp aan een ander en de verschillen tussen individuen zijn gemeld in mensen en dieren. Deze verschillen zijn van duidelijke belangstelling vooral voor wat betreft onderzoek van de neurobiological factoren betrokken bij het cognitieve verouderen. De intensieve farmacologische die studies suggereren dat neurosteroids, die steroïden in de hersenen in een onafhankelijke wijze uit rand steroid bronnen worden samengesteld zijn, in het leren en geheugenprocessen zouden kunnen worden geïmpliceerd. Dit overzicht vat gegevens in dieren en mensen ten gunste van een rol van neurosteroids in het cognitieve verouderen samen. De studies in dieren toonden aan dat neurosteroidspregnenolone (PREG) en dehydroepiandrosterone (DHEA), als sulfaatderivaten (PREGS en DHEAS, respectievelijk), vertonings geheugen-verbeterende eigenschappen in oude knaagdieren. Voorts toonde men onlangs dat de geheugenprestaties met PREGS-niveaus in het zeepaardje van 24 maand-oude ratten werden gecorreleerd. De menselijke studies, echter, hebben tegenstrijdige resultaten gemeld. Eerst, werden de verbetering van het leren en de geheugendysfunctie gevonden na DHEA-beleid aan individuen met lage DHEAS-niveaus, maar andere studies slaagden er niet in om significante cognitieve gevolgen na DHEA-beleid te ontdekken. Ten tweede, zijn de cognitieve dysfuncties geassocieerd met lage DHEAS-niveaus, hoge DHEAS-niveaus, of hoge DHEA-niveaus; terwijl in andere studies, werd geen verhouding gevonden. Als toekomstige onderzoekperspectieven, wij het gebruik van nieuwe methodes van getalsmatige weergave van neurosteroids als nuttig hulpmiddel voor stellen om hun respectieve rol te begrijpen in het verbeteren van het leren en geheugenimpairments verbonden met het normale verouderen en/of aan het pathologische verouderen, zoals de ziekte van Alzheimer.

Brain Res Brain Res Rev. 2001 Nov.; 37 (1-3): 301-12

Voortdurend op Pagina 2 van 3