De Verkoop van de de Huidzorg van de het levensuitbreiding

Het Tijdschrift van de het levensuitbreiding

LE Tijdschrift September 2002

beeld

Telomerecontrole & het Cellulaire Verouderen

beeld

De verouderende cellen kunnen niet over hun levensduur clueless zijn: De recente studies tonen zij een „klok“ hebben die hen aan het overgaan van tijd herinnert zodat zij essentiële doelstellingen kunnen bereiken alvorens het te laat is. De normale menselijke cellen herhalen een beperkt aantal tijden alvorens zij „replicative senescentie“ bereiken en ophouden verdelend. Op dit punt zijn de cellen nog in leven, ademend en metaboliserend voedsel, soms voor maanden, tot zij sterven. De „moleculaire klok“ die de cel over zijn beperkte levensduur informeert is telomere, een structuur aan het eind van elk chromosoom dat met elke celafdeling verkort. Het onderzoek toont het mechanisme waardoor een menselijke cel spoor van zijn afdeling, door de lengte van beetjes van DNA aan het eind van het chromosoom, en hun nabijheid aan specifieke genen houdt.

door Carmia Borek, Ph.D.

Een studie in Wetenschaps tijdschrift wordt gemeld vond dat in menselijke cellen, zoals in gistcellen, er een „effect van de telomerepositie“ bestaat (TPE die). TPE is afhankelijk van telomerelengte en de positie van het gen met betrekking tot telomere. Het laat een cel toe om spoor van zijn aantal afdelingen te houden, en verstrekt een manier om genuitdrukking tijdens het leven van de cel te wijzigen. Volgens Dr. Woodring Wright, een hogere medeauteur van de studie met Dr. Jerry Shay en collega's, stelt het effect van de telomerepositie voor dat het „een cel kan laten weten hoe oud het is zodat het zijn gedrag kon veranderen alvorens het.“ ouder wordend werd

Telomeres, telomerase en het verouderen

De stempel van het verouderen is een geleidelijk verlies van functionerende cellen in het lichaam. Maar niet verouderen alle cellen aan hetzelfde tarief, zelfs in hetzelfde orgaan. Wanneer getest voor hun capaciteit te verdelen, gelukkig verdelen de normale die cellen uit een bepaald orgaan, zoals de huid worden genomen. Anderen vertragen oplopend en verdelen aan een geleidelijker tempo. En dan zijn er die die celsenescentie („oude dag“) hebben bereikt en niet meer verdeeld of functioneren. In het algemeen, zoals getest in celcultuur, bereiken de normale menselijke cellen senescentie na het verdelen rond 60 tot 80 keer.

Telomere, p53 en de senescentie

beeld
Aangezien er 46 chromosomen in elke cel, elk met dubbele bundels zijn, zijn er 92 telomeres die zijn levensduur dicteren. Cellen in meeste het groeien menselijke weefsels en de organen geleidelijk aan langzaam in de groei, in verhouding tot het verkorten van hun telomeres.

Telomere is een soort moleculair die GLB, van DNA wordt gemaakt, die de einden van het chromosoom tegen schade beschermt. Telomeredna heeft meer dan 1000 basissen (bouwstenen), met de opeenvolging TTAGG, die steeds weer herhaalt. te verdelen, moet een normale cel al DNA in zijn chromosomen herhalen. Maar de normale cellen hebben moeilijkheid in het kopiëren van de laatste basissen op telomere. Dientengevolge, verkort telomere met elke ronde van DNA-replicatie en celafdeling. Aangezien een cel veroudert, houdt telomere verkortend tot het een eindige lengte bereikt. Bij dat het einde van puntcellen het verdelen. Deze halt in de groei wordt teweeggebracht door een gen genoemd p53 die in antwoord op DNA-schade wordt geactiveerd. Een telomere die niet meer te kort is geworden beschermt het chromosoom tegen DNA-schade. Wanneer de schade plaatsvindt, antwoordt p53 door celreplicatie tegen te houden en het te dwingen in senescentie. Aangezien een telomere te plotseling wordt, verhindert de eindige celgroei de DNA-Beschadigde celgroei die tot abnormale cellen en tot kanker kon leiden.

Telomerase en levensduur

Aangezien er 46 chromosomen in elke cel, elk met dubbele bundels zijn, zijn er 92 telomeres die zijn levensduur dicteren. Cellen in meeste het groeien menselijke weefsels en de organen geleidelijk aan langzaam in de groei, in verhouding tot het verkorten van hun telomeres. De studies hebben aangetoond dat de normale cellen van oude mensen hun capaciteit om aan een sneller tarief verliezen te verdelen dan cellen van de jongelui, en dat de ouder wordende cellen in het lichaam stijgen, met leeftijd.

Terwijl telomere het verkorten replicative een geschiedenis-klok verstrekt die een cel eraan herinnert hoeveel keer het heeft verdeeld en hoe lang het nog moet voegt de levend-verlenging van telomere levensduur aan een cel toe. Dit komt natuurlijk in kankercellen voor, waar een complexe proteïne telomerase riep, die een enzymcomponent heeft, helpt opbouwen en uitgerekt telomere met elke celafdeling. Dit staat de cellen toe blijven en groeiend effectief „onsterfelijk worden,“ de stempel van kankercellen. Als men de actie van telomerase in een kankercel door genetische manipulatie blokkeert, zal telomere met elke afdeling, zoals in normale cellen beginnen te verkorten, en de kankercellen zullen ophouden verdelend en zullen sterven.

In normale cellen die kiem geen cellen zijn, is telomerase uitgeschakeld in een vroeg stadium van ontwikkeling. Telomeres verlengt niet en de cellen moeten aan het lot van een beperkt aantal afdelingen opbrengen. Als één een telomerasegen in normale cellen door genetische manipulatie introduceert, kan de cel zijn levensduur uitbreiden. Dit is getoond in verscheidene studies, met inbegrip van experimenten door een team dat Drs. omvatte. Wright en Shay.

In deze experimenten werd telomerase geïntroduceerd in telomerase-negatieve menselijke retina en voorhuidcellen. De cellen begonnen telomerase uit te drukken, zo actief zoals kankercellen. Hun telomere verlengde, en de krachtig verdeelde cellen en drukte geen celteller voor senescentie (bètagalactosidase) uit. Voorts toonden de cellen een verhoogd aantal celafdelingen en een langere levensduur, in vergelijking met de cellen die niet met telomerase werden behandeld, waarvan telomere met elke afdeling verkortte, die tot senescentie leiden. Een andere belangrijke observatie was dat de introductie van telomerase in de cellen en hun ononderbroken snelle afdeling en langere levensduur hen niet kanker maakte. Zij bleven met een normale verschijning en een normaal aantal chromosomen.

Het effect van de Telomerepositie en gen het tot zwijgen brengen

Het positieeffect is een termijn wordt gebruikt om een gebeurtenis te beschrijven waarin het gedrag van een gen door zijn plaats op het chromosoom dat wordt beïnvloed. De veranderingen in gedrag kunnen op diverse manieren, zoals verschillen worden uitgedrukt in de verschijning en de functies van cellen (fenotype), relais van instructies van het gen, en in het verdubbelen van tijd van de verdelende cellen. De positiegevolgen zijn gemeld in insecten, installaties, gist en muizen, en meer onlangs in menselijke cellen.

TPE in gistcellen

In 1990, toonden Gottschling en de collega's in gistcellen aan dat door een gen naast een telomere op te nemen, het tot zwijgen werd gebracht. De experimenten gebruikten tellersgen ADE2 dat veranderingen in de kleur van kolonies, veroorzaakt afhankelijk van of het gen (witte kolonies) wordt uitgedrukt of tot zwijgen gebracht (rode kolonies). De toevoeging van ADE2 naast telomere produceerde rode kolonies, (tot zwijgen gebracht gen). Maar de rode celkolonies hadden sectoren van witte kolonies, werd het tonen van het gen weer aangezet. Binnen de witte sectoren, in de grotendeels rode kolonies, verschenen de rode sectoren. Dit toont genomkering; het ADE2 gen werd eerst tot zwijgen gebracht (rode kolonie), dan ingeschakeld (witte sector), en werd werd toen opnieuw tot zwijgen gebracht (rood binnen wit). De schakelaars kunnen gepast zijn voor een deel die aan naburige genen het ADE2 gen beïnvloeden. Dit betekent dat terwijl het tot zwijgen brengen van de nabijheid van het gen aan telomere afhangt, de concurrerende regelgevende die factoren door naburige genen worden veroorzaakt het gedrag van een gen kunnen wijzigen.

TPE in menselijke cellen

De bevindingen dat er TPE in menselijke cellen bestaat is nieuw; zij tonen een gelijkenis tussen TPE in menselijke cellen en gist, en bieden aanwijzingen aan het cellulaire verouderen aan. In de experimenten in Wetenschap worden gemeld, gebruikten de onderzoekers een menselijke kankercellenvariëteit genoemd HeLa om TPE en de relatie tussen genactiviteit en telomere lengte te onderzoeken die. HeLa de cellen, die „onsterfelijk zijn,“ bevatten telomerase die telomere verlengt, toelatend de cellen houden verdelend.

In de experimenten, riepen de onderzoekers in de cel worden geïntroduceerd een gen luciferase (het gen die de gloed van brandvliegen) maakt, met betrekking tot DNA die. Luciferase, riep een verslaggeversgen de waarvan plaats in de cel door zijn luminescentie, werd opgenomen dichtbij een telomere wordt geïdentificeerd. Zijn die luminescentie in vergelijking met dat van de verslaggever bij interne plaatsen van het chromosoom wordt opgenomen. Om te testen als telomere de lengte gen het tot zwijgen brengen beïnvloedt, verlengden de onderzoekers dan telomere door telomerase, en onderzochten telomere positioneel effect op luciferase.

De resultaten toonden aan dat luciferase dichtbij telomere 10 keer minder die luminescentie dan luciferase veroorzaakte bij interne plaatsen in het chromosoom wordt gevestigd. Het verhogen van de lengte van telomere verder gestegen TPE, resulterend in een extra twee om 10 keer in luminescentie te verminderen. Deze experimenten toonden aan dat de nabijheid van een telomere aan een gen het gen tot zwijgen brengt: wanneer telomere wordt verlengd, en het gen verder weg van het kritieke eind van telomere wordt gevestigd, wordt het zelfs meer tot zwijgen gebracht.

De gevolgen van de Telomerepositie en het cellulaire verouderen

Het effect van de Telomerepositie werpt licht op de rol van telomere in het cellulaire verouderen af. Volgens een eenvoudige en oudere telomerehypothese van het cellulaire verouderen, hebben de ouder wordende cellen een essentieel gen verloren dat hen om toestaat te verdelen. Door contrast, hebben de onsterfelijke cellen, met inbegrip van kankercellen, dit verlies vermeden omdat zij telomeraseactiviteit hebben herwonnen. Zij blijven hun telomeres handhaven en met celafdeling doordrukken.

beeld

Het bestaan van telomere het plaatsen effect in menselijke cellen biedt een verschillend scenario aan, waar er geen behoefte aan het verlies van een gen is om cellen in senescentie te duwen. Men speculeert dat, bijvoorbeeld, wanneer de cel en lange telomere jong is, brengt TPE „het verouderen genen tot zwijgen“ die dichtbij telomere, maar ver vanaf zijn eind worden gevestigd. Aangezien de cel verdeelt en telomere verkort, zou een „het verouderen gen“ meer beïnvloed worden door zijn positie inzake telomere, aangezien het zijn nabijheid tot het eind van telomere verhoogt. In een oude cel waar telomere aan zijn definitieve lengte heeft verkort, worden de „het verouderen genen“ niet meer onderdrukt. Het tot zwijgen brengen is uitgeschakeld en de „het verouderen geactiveerde genen“.

Volgens Drs. Shay, Woodring en hun collega's, J. Bauer en Dr. Ying Zou, zodra TPE in menselijke cellen is ontdekt, zal er een uitdaging zijn: om genen op chromosomen de „te identificeren waarvan uitdrukking door telomerelengte wordt beïnvloed om te bepalen of TPE eigenlijk de fysiologie van het verouderen of kanker.“ beïnvloedt

Het is geweten dat bepaalde proteïnen (genproducten), celgedrag op verschillende manieren, afhankelijk van de leeftijd van de cel beïnvloeden. De genen die deze proteïnen regelen kunnen belangrijk zijn voor de programmering van pre-senescentieveranderingen in een cel, alvorens telomeres hun definitieve lengte bereiken.

Neem, bijvoorbeeld, een cel die zijn energiemetabolisme moet veranderen om voor veranderingen in oude dag toe te staan. TPE, die spoor van het „het verouderen gen“ met betrekking tot telomerelengte houdt, zal mobilisering van regelgevende genen veroorzaken helpen de nodig verandering aanbrengen alvorens telomere te kort is.

Telomere, telomerase en leeftijd verwante ziekte

Het cellulaire verouderen draagt tot vele voorwaarden in de bejaarden bij. De huidrimpels door verlies van collageenproductie door huidcellen die functie hebben verloren, gedeeltelijk door vrije basisschade aan DNA (zonschade), en senescentie. De atherosclerose wordt veroorzaakt door een verlies van afdeling-capaciteit in cellen die bloedvat voeren (endothelial cellen). Dit, op zijn beurt, resulteert in het overbelasten van celfactoren die het risico van atherosclerotic plaques en bloedstolsels verhogen. De actieve celafdeling is ook belangrijk in antwoord op verwonding. Bijvoorbeeld, kan een beschadigde lever als gevolg van bovenmatige alcoholopname tot levercirrose leiden. In deze voorwaarde, kon de snelle celafdeling van de normale gezonde levercellen, in antwoord op de verwonding, beschadigd weefsel vervangen door functionerende levercellen te leveren. Het verkorten van telomeres, echter, zou de replicatie van de levercel beperken en zou weefselvernieuwing verhinderen. Introducerend telomerase in de verdelende levercellen, uitgerekt zou telomere, TPE en het tot zwijgen brengen van het „het verouderen gen uitoefenen,“ toestaand ononderbroken afdeling die behandeling kan aanbieden. Dit werd getoond experimenteel, in een muismodel van chronische leververwonding, waar het opnemen van het telomerasegen in de verwonde lever van de muis cirrose verhinderde.

Mogelijke therapie

Men denkt dat in normale menselijke organen met een capaciteit voor celvervanging, de telomereklok genoeg afdelingen voor de normaal groei, reparatie en onderhoud toestaat. Dit plaatsende punt is niet genoeg, echter, om extra celreplicaties toe te laten nodig tijdens chronische ziekte. In deze omstandigheden, kan een potentiële remedie worden gevonden door de levensduur van weefselcellen, met telomerase te verhogen. Een andere mogelijkheid kan in vitro het nemen van cellen van een individu, het uitbreiden van de levensduur van de cellen door telomerase, en dan het opnieuw introduceren van de cellen in het orgaan impliceren dat hulp vereist. De ontdekking van TPE in menselijke cellen verstrekt een mechanisme aan stilte kritieke genen en verandert het patroon van celgedrag. Dit het vinden kan tot verder onderzoek leiden dat de geheimen van het cellulaire verouderen aan het licht brengt.


Verwijzingen

Baur J, Zou Y, Shay JW, Wright WIJ Telomere-positie in menselijke cellen. Wetenschap 2001; 292:2075-2077.

Bodnar AG et al. Uitbreiding van levensduur door introductie van telomerase in normale menselijke cellen. Wetenschap 1998; 279: 349-352.

Chiu CP Harley, CITIZENS BAND Replicative senescentie en celonsterfelijkheid: de rol van telomeres en telomerase. Med 1977 van Biol van Procsoc Exp; 214: 99-106.

Harleycitizens band, Sherwood SW Telomerase, Controleposten en kanker Surv 1997; 29: 263-284.

Herbert BS, et al. Remming van menselijke telomerase in onsterfelijke menselijke cellen leidt tot het progressieve telomere verkorten en celdood. Proc Nat Acad Sci 1999 96; 14276-14281.

Jiang XR et al. Telomerase de uitdrukking in menselijke somatische cellen veroorzaakt geen veranderingen verbonden aan een omgezet fenotype. Nat Gen 1999; 21: 111-114.

Positieeffect bij cerevisiae Telomeres Omkeerbare onderdrukking van S van POL. II transcriptie. Cel 1990; 63: 751-762.

Weinrich SL et al. Reconstructie van telomerase met de katalytische eiwitsubeenheid hTERT. Aard Gen 1997; 17: 498-502.


beeld


Terug naar het Tijdschriftforum